胃漂浮海藻酸鈣緩釋微球體內(nèi)外研究.pdf

1、目的:本課題旨在探索胃漂浮制劑研制的新思路,新技術(shù)和新方法,探索胃漂浮制劑在體內(nèi)的滯留情況,并驗(yàn)證胃漂浮制劑具有明顯提高生物利用度的優(yōu)勢。采用海藻酸鈉(SA)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)為高分子凝膠材料,微球作為藥物的載體,鹽酸氟西汀(FLU)為模型藥物,利用離子凝膠法制備FLU海藻酸鈣胃漂浮微球(SA-FLU-MS),對微球外觀形態(tài)、粒徑、體外漂浮性能進(jìn)行考察;建立藥物含量測定方法,對藥物溶解度,油水分配系數(shù),穩(wěn)定性,載藥量(DL)

2、,體外釋放性能等進(jìn)行研究;以市售鹽酸氟西汀分散片(百憂解,Prozac)為參比制劑,考察實(shí)驗(yàn)室制備的鹽酸氟西汀海藻酸鈣胃漂浮微球(SA-FLU-MS)在大鼠胃腸道中的轉(zhuǎn)運(yùn)行為和體內(nèi)藥代動力學(xué)特征,以評價胃漂浮微球體內(nèi)滯留時間及生物利用度的改善情況。
　　方法:建立高效液相色譜法(HPLC)測定藥物的溶解度,油水分配系數(shù)和胃漂浮微球的載藥量,紫外分光光度法(UV)測定微球體外釋放度;采用離子凝膠-烘干法制備海藻酸鈣胃漂浮微球,根據(jù)單

3、因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果,選用響應(yīng)曲面分析法(RSM)優(yōu)化處方組成和制備工藝;采用恒溫振蕩法考察胃漂浮微球體外漂浮性能,轉(zhuǎn)籃法測定胃漂浮微球和Prozac體外釋放性能;采用掃描電子顯微鏡(SEM)進(jìn)行微球形態(tài)、粒徑的考察,并進(jìn)行其他粉體學(xué)性質(zhì)及胃漂浮微球初步穩(wěn)定性考察;以Prozac為參比制劑,采用殘余藥量法考察微球胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)行為,建立柱前衍生-HPLC熒光檢測法測定胃漂浮微球大鼠體內(nèi)血藥濃度,計(jì)算藥動學(xué)參數(shù)和生物利用度。
　　結(jié)果:FLU溶解

4、度和油水分配系數(shù)測定結(jié)果顯示,藥物在pH=3.0,5.5,6.2的磷酸鹽緩沖溶液(PBS)中的溶解度分別為28.88,21.53,12.94mg.ml-1,藥物隨著pH值的增大,溶解度下降。藥物在正辛醇和水溶液中的油水分配系數(shù)為0.83。
　　確定飽和氯化鈣溶液為固化液,海藻酸鈉為主要凝膠材料,經(jīng)單因素篩選確定胃漂浮微球制備工藝條件:固化液不攪拌,固化液不含表面活性劑,固化時間5min,HPMC粘度K15M。確定影響微球載藥量的主

5、要因素為玉米油,HPMC和十二烷基硫酸鈉(SDS)三者的用量,以外觀、載藥量、體外漂浮和釋藥性能為評價指標(biāo),經(jīng)響應(yīng)曲面分析法優(yōu)化得最佳處方:玉米油量10％(v/v),HPMC量0.15%(w/v),SDS量0.5%(w/v),碳酸氫鈉用量0.75%(w/v)。按最佳處方制備的胃漂浮微球外觀圓整,粒徑為1.00±0.15mm,載藥量11.88%,漂浮時間>8h。
　　依照2010版《中國藥典》中轉(zhuǎn)籃法對胃漂浮微球釋放度進(jìn)行考察,溶出

6、介質(zhì)為0.5%SDS溶液,釋放曲線符合Higuchi方程。
　　采用殘余藥量法考察SA-FLU-MS和Prozac胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)行為,結(jié)果顯示:大鼠灌胃后,SA-FLU-MS和Prozac胃腸道中的殘余藥量具有明顯差異,胃漂浮微球在胃中的滯留時間大于分散片,滯留時間大于8h。
　　體內(nèi)藥動學(xué)結(jié)果顯示,大鼠灌胃Prozac和SA-FLU-MS后,藥-時曲線符合單室模型特征,Tmax分別為2h和9h,Cmax分別為669.54±31.

7、17μg.L-1和881.23±65.93μg.L-1,MRT分別為8.06±0.59h和20.28±2.20h,藥時曲線下面積分別為5868.64±1443.80μg.(L*h)-1和17515.05±3908.52μg.(L*h)-1,經(jīng)計(jì)算鹽酸氟西汀胃漂浮微球的相對生物利用度為普通分散片的298%。胃漂浮微球增加在體內(nèi)滯留時間,血藥濃度更平穩(wěn),生物利用度提高了2.98倍。
　　結(jié)論:本實(shí)驗(yàn)制備的胃漂浮微球處方工藝簡單,成本較