三嗪卟啉衍生物的合成、表征及其生物活性研究.pdf

1、目前臨床上使用的抗癌藥物主要存在著對腫瘤細胞的選擇性不高,它們在殺死癌細胞的同時,也嚴重損傷正常細胞。因此,開發(fā)定向作用強、抗癌活性高的抗癌前藥系統(tǒng)已經(jīng)成為生物醫(yī)藥基礎(chǔ)研究以及制藥工程技術(shù)領(lǐng)域的一項重要研究課題。
　　 藥物設(shè)計原理中有兩種重要的方法:1)類似物的設(shè)計-以現(xiàn)有藥物或具有生物活性的物質(zhì)為先導(dǎo)物,按預(yù)先的設(shè)想經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾或改造,以獲得療效比先導(dǎo)物更好、毒副作用更小的新藥;2)拼合原理-將兩種藥物的結(jié)構(gòu)拼合在一個分子內(nèi),

2、或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F兼容在一個分子中,使形成的藥物或兼具兩者的性質(zhì),強化藥理作用,減小各自相應(yīng)的毒副作用；或使兩者取長補短,發(fā)揮各自的藥理活性,協(xié)同的完成治療過程。本文根據(jù)藥物設(shè)計中的兩種方法,以合成新的抗癌藥物為目的,設(shè)計并合成了10個卟啉-三嗪系列化合物(其中9個為新化合物)并對其生物活性和抗癌活性進行初步的探討。首先,卟啉化合物在癌癥的治療中,主要是作為光敏劑,光照產(chǎn)生活性氧使DNA及其他生物大分子氧化斷裂從而殺死癌細胞。由于卟啉具

3、有在腫瘤細胞周圍富集的特性,卟啉在癌細胞周圍的濃度比正常細胞要大10倍以上,而且卟啉對DNA有一定的識別和斷裂功能,與DNA的共價或非共價的結(jié)合能影響基因調(diào)控與表達,阻礙細胞的增殖與分化;而三嗪類藥物是臨床上經(jīng)常使用的用于治療乳腺癌的一類抗癌藥物。如果把卟啉-三嗪類藥物鏈接起來就有可能得到具有對癌細胞有定位作用的“靶向藥物”而提高此類藥物的療效,降低藥物的毒副作用。主要內(nèi)容如下:
　　 1.利用三聚氯氰分子結(jié)構(gòu)中的三個氯原子都具

4、有較高的反應(yīng)活性,隨著溫度的不同,可以分級發(fā)生親核取代反應(yīng)的特點,用Adler法合成了5-(4-羥基)苯基-10,15,20-三苯基卟啉,研究了5-(4-羥基)苯基-10,15,20-三苯基卟啉及N-甲基苯胺與三聚氯氰的親核取代反應(yīng),對上述反應(yīng)產(chǎn)物進一步與醇或胺的反應(yīng)進行了探討。研究了三嗪衍生物的Vilsmeier反應(yīng),合成新的三嗪衍生物芳香醛的方法。
　　 2.將5-(4-羥基)苯基-10,15,20-三苯基卟啉與三聚氯氰反應(yīng)

5、生成5-[4-(4,6-二氯三嗪-2-氧)]苯基-10,15,20-三苯基卟啉,在生成的5-[4-(4,6-二氯三嗪-2-氧)]苯基-10,15,20-三苯基卟啉體系中再分別加入醇或胺進一步反應(yīng),一鍋法高產(chǎn)率得到了十個卟啉-三嗪系列化合物(其中9個為新化合物);將N-甲基苯胺與三聚氯氰反應(yīng)生成2-(N-甲基)苯胺基4.6一二氯三嗪,2-(N-甲基)苯胺基4.6-二氯三嗪進一步與醇或胺反應(yīng),得到三嗪衍生物,合成了六個新的三嗪衍生物芳香醛,

6、通過柱色譜對這些新的化合物進行提純。它們的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,MS,UV-Vis及元素分析所確證。
　　 3.為了探討所合成卟啉化合物的生物活性,我們采用噻唑藍(3-(4,5-dimethylthiazo-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide,MTT)比色法以四苯基卟啉作為陽性對照組,測定了化合物對乳腺癌細胞(MCF-7)的抗癌活性,結(jié)果表明,所有的化合物都具有較好的抗癌活性。
　　

7、 4.利用熒光光譜和吸收光譜等方法考察研究了合成卟啉與牛血清白蛋白(BSA)和小牛胸腺DNA的相互作用,為進一步從分子水平研究含氮雜環(huán)卟啉的生物活性提供了一些有用的信息。研究表明:卟啉主要通過疏水作用力進入BSA疏水性腔內(nèi)部,與BSA形成穩(wěn)定配合物;卟啉取代基空間位阻越大,BSA分子與卟啉分子之間的結(jié)合常數(shù)就越小,其結(jié)合距離r就越大。但BSA對卟啉分子的最大結(jié)合數(shù)不受取代基的影響。卟啉與小牛胸腺DNA的相互作用研究表明,卟啉以其卟吩核嵌