羅格列酮對(duì)2型糖尿病患者支架內(nèi)再狹窄預(yù)防作用的臨床研究.pdf

1、經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(Percutaneous transluminal coronaryangioplasty,PTCA)及腔內(nèi)支架置入術(shù)(PTCA+Stent)是如今冠心病的主要介入治療手段,能即刻緩解患者的臨床癥狀,同時(shí)亦會(huì)引起冠狀動(dòng)脈的損傷,術(shù)后支架內(nèi)再狹窄(In-stent restenosis,IRS)是此項(xiàng)介入治療技術(shù)帶來的一個(gè)新的臨床問題,嚴(yán)重影響了PTCA這一有效治療方法的遠(yuǎn)期療效。
　　 糖脂代謝紊亂、炎癥

2、在冠心病和RS的發(fā)生過程中發(fā)揮著重要作用,其中又以 2 型糖尿病(Type 2 Diabetes,T2DM)患者為主。胰島素抵抗(InsulinResistance,IR)是冠心病和RS發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié),有研究發(fā)現(xiàn)RS患者中80％以上合并有T2DM,而T2DM患者RS發(fā)生率是非T2DM患者的兩倍,糖尿病對(duì)RS的影響可能繼發(fā)于胰島素對(duì)血管平滑肌細(xì)胞(Smooth muscle cells,VSMCs)增殖的影響。冠狀動(dòng)脈損傷后促進(jìn)了體

3、內(nèi)細(xì)胞反應(yīng)性地釋放炎癥因子,而這些炎癥因子與IRS密切相關(guān),所以預(yù)防PCI術(shù)后RS時(shí)應(yīng)重視炎癥的作用。
　　 羅格列酮(Rosiglitazone,RSG)屬噻唑烷二酮類(Thiazolidineidiones,TZDs)藥物,是一種過氧化物酶體增殖物活化受體-γ(PPAR-γ)特異性激動(dòng)劑,作為胰島素增敏劑通過增強(qiáng)胰島素敏感性,改善IR,促進(jìn)靶組織肌肉、肝臟和脂肪組織中糖的轉(zhuǎn)運(yùn)及脂肪分解,不僅用于T2DM的臨床治療,其抗炎、抗

4、動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)作用亦受到了重視,正逐漸用于臨床AS合并糖尿病患者的二級(jí)預(yù)防；并通過升高血漿脂聯(lián)素(Adiponectin,APN)、降低血漿內(nèi)皮素(Endothelial,ET)水平預(yù)防PCI術(shù)后的RS。
　　 由于不是所有的T2DM患者都有IR,因此,糖尿病患者的冠脈支架植入的選擇,以及RSG對(duì)T2DM患者IRS的干預(yù)效果可能因人而異,這需要臨床資料的論證。
　　 目的：
　

5、　 1、檢測(cè)患者術(shù)前及術(shù)后隨訪期間復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影(Coronaryarteriongraphy,CAG)時(shí)各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、血漿標(biāo)本血管活性物質(zhì)(APN、ET)的含量,了解冠心病合并T2DM患者血生化狀態(tài),并對(duì)PCI前后血漿APN、ET的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
　　 2、觀察胰島素增敏劑RSG是否可以通過提高患者體內(nèi)APN的表達(dá)水平,干預(yù)保護(hù)PCI術(shù)中受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制平滑肌細(xì)胞的過度增殖等,探討RSG干預(yù)冠脈介入術(shù)后

6、血管RS的可能機(jī)制。
　　 3、記錄術(shù)后隨訪期間患者臨床心血管事件的發(fā)生情況,分析RSG的干預(yù)可能對(duì)PCI術(shù)后的RS起到了積極作用。
　　 方法：
　　 1、研究對(duì)象及分組 選擇2009年3月至2009年12月期間,在廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院心內(nèi)科住院有行PCI術(shù)的適應(yīng)癥,合并有糖尿病的冠心病患者。同時(shí)除外合并各種嚴(yán)重感染、其他免疫功能異常、嚴(yán)重心肺肝腎疾病患者以及住院期間臨床資料不完整和術(shù)后失訪的患者。
　　

7、 入院后均擇期行CAG,依據(jù)患者術(shù)中即刻造影顯示的冠狀動(dòng)脈病變情況酌情行PCI術(shù)。術(shù)后隨機(jī)分為RSG干預(yù)組40例,男22例,女18例,平均年齡69.03±9.44歲；對(duì)照組32例,男23例,女9例,平均年齡64.13±9.76歲。
　　 2、診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)冠心病符合世界衛(wèi)生組織WHO制定的診斷標(biāo)準(zhǔn):與病變相鄰的參考血管相比,至少有1支主要冠狀動(dòng)脈血管或分支直徑狹窄程度≥50％,確診為冠心病；(2)糖尿病采用美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)ADA2

8、007版診療標(biāo)準(zhǔn):患者既往使用口服降糖藥及/或(皮下注射)胰島素或兩次空腹血糖均≥7.0mmol/L,則診斷為糖尿病；(3)高血壓診斷采用1999年世界衛(wèi)生組織/國(guó)際高血壓聯(lián)盟(WHO/ISH)標(biāo)準(zhǔn):在未使用抗高血壓藥物的情況下,收縮壓≥140mmHg,舒張壓≥90mmHg；既往有高血壓史,目前正在使用抗高血壓藥物,現(xiàn)血壓雖未達(dá)到上述水平,亦應(yīng)診斷為高血壓；(4)高血脂診斷標(biāo)準(zhǔn)采用血脂異常防治對(duì)策專題組“血脂異常防治建議標(biāo)準(zhǔn)”:TC≥5

9、.72mmol/l；TG≥1.7mmol/L:LDL≥3.64mmol/L；HDL≤0.91mmol/L；(5)RS分為臨床RS和造影RS兩大類:臨床RS可導(dǎo)致心絞痛復(fù)發(fā)或出現(xiàn)心肌缺血的客觀證據(jù):造影RS更常見,指復(fù)查CAG時(shí)病變血管處擴(kuò)張的節(jié)段出現(xiàn)50％以上的狹窄。
　　 3、所有患者入院后及時(shí)采集病史,針對(duì)患者基礎(chǔ)疾病狀態(tài)給與相應(yīng)對(duì)癥支持治療(擴(kuò)張冠脈、抗凝、抗血小板、降壓、降糖、降脂、營(yíng)養(yǎng)心肌、改善微循環(huán)等)。個(gè)體化治療術(shù)

10、前將血壓、血糖、血脂控制達(dá)標(biāo),篩選手術(shù)適應(yīng)癥。患者簽署手術(shù)協(xié)議書。
　　 4、術(shù)前完善各相關(guān)指標(biāo)檢測(cè) 血糖、血脂、血生化、凝血功能等的測(cè)定,并留取清晨空腹肘靜脈血,離心得血漿標(biāo)本,-80℃保存,統(tǒng)一檢測(cè)。術(shù)前24-48h至術(shù)后48h內(nèi)停用有腎毒性的藥物(雙胍類、某些抗生素、非甾體類消炎藥、環(huán)孢菌素等),以避免對(duì)比劑腎病的發(fā)生和發(fā)展。
　　 5、術(shù)后將患者隨機(jī)分為RSG干預(yù)組和對(duì)照組 兩組患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病特點(diǎn)、CA

11、G顯示的血管病變部位、性質(zhì)、程度及所用支架類型[藥物涂層支架(Drug-eluting stents,DES)]相匹配。術(shù)后口服氯吡格雷75mg/d至少1年,置人3個(gè)以上支架的患者至少服用2年；腸溶阿司匹林300mg/d,3個(gè)月后改為100mg/d,終生服用；飲食和/或藥物控制血糖、血脂、血壓。
　　 RSG 干預(yù)組:在常規(guī)基礎(chǔ)疾病用藥基礎(chǔ)上(抗凝、抗血小板、擴(kuò)冠脈、調(diào)脂、降糖、降壓等),加用RSG片4mg口服,1/日,連續(xù)服用

12、6個(gè)月。
　　 對(duì)照組:針對(duì)其基礎(chǔ)疾病情況進(jìn)行對(duì)癥支持治療(抗凝、抗血小板、擴(kuò)冠脈、調(diào)脂、降糖、降壓等),不加用RSG。
　　 5、冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)方法 由心內(nèi)科?？漆t(yī)師完成,按美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(ACC/AHA)冠脈造影指南,采用Judkins方法,常規(guī)進(jìn)行多體位(左前斜位、右前斜位及頭足軸狀位)投影,使冠脈各段充分顯示,目測(cè)直徑狹窄≥75％判定為靶病變血管。經(jīng)右側(cè)股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈途徑,按標(biāo)準(zhǔn)方法行冠脈DES置

13、入術(shù)。
　　 置入支架后目測(cè)原狹窄<20％,且獲得TIMI 3級(jí)血流(CAG評(píng)價(jià)),則為手術(shù)成功。
　　 6、隨訪及病情判定標(biāo)準(zhǔn) 每月電話隨訪,記錄術(shù)后服藥情況及主要不良心臟事件的發(fā)生情況。第1、3、6個(gè)月時(shí)常規(guī)門診復(fù)診,復(fù)查血壓、血糖、血脂、血生化、凝血功能等,并留取清晨空腹肘靜脈血,經(jīng)抗凝、離心處理,取上清液-80℃保存,統(tǒng)一檢測(cè)。每次進(jìn)行普通心電圖、超聲心動(dòng)圖檢查,有條件者于術(shù)后6-8個(gè)月或有心肌缺血復(fù)發(fā)證據(jù)時(shí)復(fù)查

14、CAG。
　　 對(duì)于臨界性RS(靶病變血管直徑狹窄50％-70％)而無(wú)心絞痛癥狀和缺血的客觀證據(jù)者可只給內(nèi)科治療,不必常規(guī)行PCI,但應(yīng)注意臨床隨訪缺血的客觀證據(jù)。有研究證實(shí)臨界性RS病變隨著時(shí)間的推移,管腔直徑會(huì)有所改善。
　　 所有復(fù)查CAG的病人都有首次PCI住院臨床資料。符合以下標(biāo)準(zhǔn)的為剔除病歷:(1)移植血管病變；(2)支架內(nèi)RS病變；(3)置人支架前需除外單純球囊成形術(shù)、旋磨、旋切等；(4)冠脈造影圖像不清晰

15、；(5)手術(shù)不成功。
　　 7、血漿標(biāo)本指標(biāo)檢測(cè) 分別于術(shù)前清晨空腹肘靜脈采血,標(biāo)本于肝素抗凝管收集后立即送本院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科,使用質(zhì)控均合格的全自動(dòng)生化測(cè)定儀檢測(cè)血漿總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)、血漿纖維蛋白原(Fibrinogen)、血清胰島素(Insulin)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等。-80℃保存的血漿標(biāo)本室溫下解凍,同時(shí)用

16、ELISA酶聯(lián)免疫法統(tǒng)一測(cè)定血漿樣本中APN、ET的表達(dá)水平,具體操作步驟參照試劑盒說明書進(jìn)行。
　　 8、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差((x)±s)表示。兩獨(dú)立樣本均數(shù)比較用t檢驗(yàn)。同一時(shí)間段比較采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料方差分析；不同時(shí)間段比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)資料的方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。制表并描述實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
　　 結(jié)論：
　　 合并有T2DM的

17、冠心病患者存在低APN血癥。通過對(duì)血漿APN、ET在不同時(shí)間點(diǎn)的檢測(cè),可從內(nèi)皮細(xì)胞損傷、炎癥反應(yīng)等方面反映冠脈支架置入術(shù)后早期血管損傷修復(fù)的過程,為臨床了解RS發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制提供一定的理論依據(jù)。噻唑烷二酮類藥物RSG在支架置入術(shù)后早期可以升高血漿APN含量、降低血漿ET含量,對(duì)合并有T2DM的冠心病患者的冠脈介入術(shù)后RS起到一定預(yù)防作用。RSG可以升高血漿APN含量、降低血漿ET含量,作用隨著術(shù)后用藥時(shí)間的推移逐漸顯現(xiàn),但是長(zhǎng)期應(yīng)用的