新型肉桂酰胺類HDAC抑制劑的設(shè)計(jì)合成與生物活性研究.pdf

1、組蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase，HDACs)是細(xì)胞中一類重要的金屬蛋白酶。在腫瘤細(xì)胞中，HDACs過(guò)度表達(dá)，通過(guò)移除N-末端賴氨酸殘基上的乙酰基，導(dǎo)致裸露的氨基在生理?xiàng)l件下帶正電荷，從而使核心組蛋白與DNA由于靜電作用結(jié)合得更緊密，阻止轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入DNA，造成染色質(zhì)高度緊密和基因沉默。HDAC抑制劑可以抑制組蛋白去乙?；?，使染色質(zhì)發(fā)生重組，從而使各種腫瘤基因如VEGF等的表達(dá)受抑制，而抑癌基因如Caspase3等

2、則得到活化。HDAC抑制劑作為一種抗腫瘤藥物已取得一定成功。目前，已有2個(gè)HDAC抑制劑被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。
　　 本課題在前期研究的基礎(chǔ)上以NFY-270作為先導(dǎo)化合物，結(jié)合計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)手段設(shè)計(jì)了3個(gè)系列22個(gè)目標(biāo)化合物。同時(shí)對(duì)所設(shè)計(jì)的目標(biāo)化合物進(jìn)行了化學(xué)合成和生物活性研究。合成的目標(biāo)化合物通過(guò)1HNMR和MS進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。目標(biāo)化合物的生物活性測(cè)試以SAHA作為陽(yáng)性對(duì)照藥。生物活性測(cè)定結(jié)果顯

3、示3個(gè)系列的目標(biāo)化合物對(duì)HDAC都具有一定的抑制活性，7個(gè)目標(biāo)化合物在2μM時(shí)對(duì)酶抑制率在65％以上，其中化合物57的抑制率達(dá)86.3％，與SAHA相當(dāng)。目標(biāo)化合物與HDAC1的對(duì)接結(jié)果和生物活性結(jié)果表明化合物結(jié)構(gòu)中苯環(huán)3位的酰胺側(cè)鏈或帶有芳香環(huán)的側(cè)鏈能與Arg270殘基的胍基發(fā)生相互作用，增強(qiáng)化合物的抑制活性?；衔锏亩野坊伊虼蓟蚨野坊掖紓?cè)鏈與Glu98殘基之間的相互作用對(duì)化合物的抑制活性有重要影響，用氯取代后，化合物的抑制活