順鉑在非小細(xì)胞肺癌患者中的時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)與群體藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、目的:本研究通過(guò)在非小細(xì)胞肺癌患者中探索順鉑不同時(shí)間給藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與安全性的差異,以及對(duì)游離順鉑的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型建立的研究,旨在為順鉑制定個(gè)體化治療方案提供依據(jù)。
　　方法:人血漿中總鉑(total platinum,TP)濃度與游離鉑(unbound platinum,UP)濃度的測(cè)定:運(yùn)用原子吸收光譜法(atomic absorption spectrographic,AAS)測(cè)定,預(yù)處理方法分別采用去離子水(含1％T

2、riton X-100)稀釋直接進(jìn)樣和冰乙醇沉淀法。加熱程序:60~80℃干燥25S,80~120℃干燥30S,1,350℃高溫?zé)峤?0S,2,700℃原子化5S。分析條件:燈電流12.5mA,波長(zhǎng)265.9nm,光柵0.4nm,載氣(氬氣)流量200mL·min-1, Zeeman背景校正。
　　非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma,NSCLC)患者時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)研究:符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者均簽署知情

3、同意書(shū)。試驗(yàn)方案:根據(jù)患者的病例類型和身體狀況選擇DC或GC方案化療。①DC方案:多西他賽75mg·m-2,靜脈輸注,第1天;順鉑20mg·m-2,第1~4天。②GC方案:吉西他濱1000mg·m-2,靜脈輸注,第1、8天;順鉑20mg·m-2,靜脈輸注,第1~4天。根據(jù)最小化隨機(jī)法將41例入組患者分為對(duì)照組(n=21),時(shí)辰組(n=20),時(shí)辰組于18∶00開(kāi)始靜脈輸注順鉑,對(duì)照組于6∶00開(kāi)始靜脈輸注順鉑,靜脈輸注時(shí)間均控制在30m

4、in左右。21d為1個(gè)周期,2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效?；颊哂诘?個(gè)周期,最后一次靜脈輸注前及輸注后0.25,0.5,0.75,1,1.5,2,3,4,6,8,12,24,36,48,60,72小時(shí)時(shí)間段內(nèi)取血,待測(cè)。同時(shí),收集患者的生理和實(shí)驗(yàn)室檢查資料,與藥代參數(shù)進(jìn)行相關(guān)性考察。計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn),兩組間數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn),兩組患者治療前后差異采用方差分析,檢驗(yàn)水平均定為0.05。相關(guān)性考察,對(duì)于連續(xù)變量采用Spearman’s相關(guān)性

5、考察,分類變量則采用Mann-Whitney檢驗(yàn)考察,檢驗(yàn)水平定為0.05,統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算采用SPSS軟件包。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算應(yīng)用Winnonlin軟件采用非房室模型法(Noncompartmental,NCA)。
　　中國(guó)人群非小細(xì)胞肺癌患者UP的群體藥動(dòng)學(xué)模型(Population pharmacokinetics,PPK)研究。共收集41名患者318例次的血藥濃度,及相應(yīng)的化療方案、給藥時(shí)間、生理和實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。采用非線性

6、混合效應(yīng)模型(nonlinear mixed-effect model, NONMEM)建立UP的PPK模型,考察多因素對(duì)PK參數(shù)的影響。模型的驗(yàn)證采用內(nèi)部驗(yàn)證法。
　　結(jié)果:TP與UP濃度分別在0.15~3mg·L-1,0.015~1.8mg·L-1范圍內(nèi)呈現(xiàn)良好的定量回歸關(guān)系。TP、UP的日內(nèi)、日間變異均小于15％,回收率在85~115％范圍內(nèi),穩(wěn)定性符合要求。
　　NSCLC患者中,時(shí)辰組與對(duì)照組TP藥代參數(shù):Cmax

7、分別為2.249±0.418,2.309±0.261mg·L-1,P>0.05;CL分別為0.270±0.165,0.130±0.055 L·h-1, P<0.05;AUC0-24分別為34.35±5.0,37.66±1.66mg·L-1·h-1, P<0.05。UP藥代參數(shù)Cmax分別為0.949±0.125,1.221±0.299mg·L-1,P<0.05;CL分別為34.74±8.18,24.49±6.70L·h-1, P<0.0

8、5;AUC0-24分別為0.967±0.116,1.387±0.338mg·L-1·h-1, P<0.05。藥物治療前后腎功能指標(biāo)BUN值,治療后6.6±1.9,7.8±3.1mmol·L-1,P>0.05;兩組患者治療前后BUN差值1.44±1.27,3.36±1.44mmol·L-1,P<0.05。治療后BUN值與UP的Cmax存在指數(shù)相關(guān)性,BUN=(Cmax)1.923+4.545。
　　UP在NSCLC患者中代謝符合二房

9、室模型,Bootstrap模型驗(yàn)證結(jié)果表明模型穩(wěn)定且具有一定代表性。UP清除率的PPK公式為:CL=25.4·(BAS/1.63)0.53·1.22GROUP,其群體典型值,CL為25.4(14.0％)L·h-1,V1為20.5(27.1％)L,Q為9.82(28.1)L·h-1, V2為6.77(25.4％)L。
　　結(jié)論:⑴CDDP給藥后,其體內(nèi)代謝存在顯著的時(shí)辰差異,這種改變可能是導(dǎo)致藥物治療后產(chǎn)生毒副作用差異的因素之一。⑵