胃泌素通過阻斷EGR1-AE2-p-ERK抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖的研究.pdf

1、陰離子交換蛋白2(Anion exchanger2,AE2)是一種跨膜蛋白,通過跨上皮介導(dǎo)酸堿轉(zhuǎn)運,調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)pH值和細(xì)胞容積。在早期研究中發(fā)現(xiàn),AE2在胃癌中表達(dá)降低,在肝癌中表達(dá)升高,提示AE2可能與腫瘤的發(fā)生存在一定的相關(guān)性,且在不同的腫瘤發(fā)生過程中可能發(fā)揮不同的作用。本研究通過大樣本免疫組織化學(xué)檢測發(fā)現(xiàn),AE2的表達(dá)在結(jié)腸癌組織中顯著高于癌旁組織,統(tǒng)計學(xué)分析顯示,AE2與腫瘤的惡性度相關(guān)。通過24例早期結(jié)腸癌患者及33例結(jié)腸管狀

2、腺癌患者的生存分析發(fā)現(xiàn),結(jié)腸癌中AE2的表達(dá)預(yù)示著更高的惡性度及更差的預(yù)后。組織學(xué)水平上檢測結(jié)果還顯示,結(jié)腸癌中AE2的表達(dá)與核增殖抗原Ki67及腫瘤抑制蛋白p16INK4a(p16)的胞漿表達(dá)呈正相關(guān)。細(xì)胞計數(shù)檢測發(fā)現(xiàn),過表達(dá)AE2顯著促進(jìn)結(jié)腸癌SW1116細(xì)胞的增殖;抑制AE2的表達(dá)則顯著抑制SW1116細(xì)胞的增殖。
　　Wnt/β-catenin、MAPKs及p16/cyclin D1是公認(rèn)的與結(jié)腸癌發(fā)生密切相關(guān)的信號通路。

3、為闡明結(jié)腸癌細(xì)胞中AE2促進(jìn)細(xì)胞增殖的分子機(jī)制,我們在結(jié)腸癌SW1116細(xì)胞中過表達(dá)AE2,并對以上三條結(jié)腸癌相關(guān)信號通路進(jìn)行了檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在結(jié)腸癌細(xì)胞中,AE2過表達(dá)不影響β-catenin的表達(dá)水平和定位,但能顯著上調(diào)p16與p-ERK蛋白的表達(dá)水平。AE2通過與p16在胞漿中直接相互作用,促進(jìn)ERK磷酸化,上調(diào)cyclin D1的表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)錄因子EGR1是AE2表達(dá)上調(diào)的基礎(chǔ)。
　　胃泌素