恩諾沙星在中華絨螯蟹中的比較藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、本研究首先建立了反相高效液相色譜法(RP-HPLC)測定中華絨螯蟹血淋巴、肌肉、肝胰腺、精巢和卵巢組織內(nèi)的恩諾沙星、環(huán)丙沙星含量。流動(dòng)相及色譜條件為：流動(dòng)相：甲醇/(0.05mol/L檸檬酸+0.01mol/L醋酸銨，三乙胺調(diào)pH4.5)=25/75(VN)。色譜條件：RP-ODSC18分析柱(150mm×4.6mm，5μm)；檢測波長：276nm；流速：1.5mL/min；柱溫：40℃；自動(dòng)進(jìn)樣量：10μL。結(jié)果表明，恩諾沙星和環(huán)丙沙

2、星在五種組織中的平均回收率分別為74.8％±15.61％，75.02％±14.73％；日內(nèi)精密度分別為3.26％±0.84％，2.51％±0.68％；日間精密度分別為4.86％±2.46％,3.38％±1.16％。恩諾沙星、環(huán)丙沙星的最低檢測量分別為0.02μg/g和0.004μg/g。本方法快速、靈敏、準(zhǔn)確，適合于中華絨螯蟹各組織中恩諾沙星、環(huán)丙沙星含量分析。 第二部分研究了不同水溫(16℃、25℃)、不同給藥劑量(10mg/

3、kg、20mg/kg)和不同給藥方式(肌注、口灌)等條件下，恩諾沙星及其代謝產(chǎn)物環(huán)丙沙星在中華絨螯蟹體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)，全面比較了不同條件下藥物在蟹血淋巴中的吸收、分布和代謝的差異。結(jié)果表明，在本試驗(yàn)條件下，肌注給藥后恩諾沙星在蟹血淋巴中的藥—時(shí)數(shù)據(jù)均符合開放式一級吸收二室模型。其藥動(dòng)學(xué)方程分別為：Ct=4.426e-1536t+2.62e-0.027t(組Ⅰ)；Ct=6.609e-1.194t+1.334e-0.008t(組Ⅱ)；Ct=

4、6.416e-0.132t+0.991e-0.008t(組Ⅲ)。而口灌給藥(組Ⅳ)后恩諾沙星在蟹血淋巴中的藥—時(shí)數(shù)據(jù)卻不能用房室模型擬合。組Ⅰ的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為：AUC96.818mg/L·h，Cmax6.54μg/mL，t1/2α0.851h，t1/2β95.415h；組Ⅱ的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為：AUC168.457mg/L·h，Cmax7.12μg/mL，t1/2α0.58h，t1/2β88.833h；組Ⅲ的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為

5、：AUC155.612mg/L·h，Cmax11.045μg/mL，t1/2α5.239h，t1/2β88.378h；組Ⅳ的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為：AUC86.525mg/L·h,Cmax3.469μg/mL，t1/2α8.071h，t1/2β61.842h。不同給藥方式間主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異較大。恩諾沙星只有少量代謝為環(huán)丙沙星，各取樣時(shí)間點(diǎn)血淋巴中的環(huán)丙沙星濃度均處較低值。組Ⅰ～Ⅳ中，代謝產(chǎn)物的生成率分別為5.45％、1.38％、6.

6、19％和4.44％，其中肌注給藥組的平均代謝率為4.34％，且藥—時(shí)數(shù)據(jù)不能用房室模型擬合。 第三部分研究了10mg/kgb.w.劑量肌注和口灌給藥后，恩諾沙星及其代謝產(chǎn)物環(huán)丙沙星在中華絨螯蟹體內(nèi)的代謝和消除規(guī)律，并初步探討了恩諾沙星的療效和給藥方案。用梯形法計(jì)算了主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，肌注給藥后肝胰腺和肌肉中恩諾沙星的曲線下面積(AUC)分別為251.179和117.08μg·h/g，總體清除率(CLs)分別為0.076mg/kg·

7、h和0.036mg/kg·h，消除半衰期分別為73.93和45.186h；口灌給藥后肌肉、肝胰腺、精巢和卵巢中恩諾沙星AUC分別為126.502、218.207、91.857和100.524μg·h/g，總體清除率分別為0.07mg/kg·h、0.026、0.091和0.095mg/kg·h。數(shù)據(jù)分析表明，肌注給藥后，肝胰腺中的藥物濃度/血淋巴藥物濃度要大于口灌給藥組，提示血淋巴中藥物大量向肝胰腺單向轉(zhuǎn)移，而口灌給藥后藥物在首先到達(dá)肝胰

8、腺后即迅速通過血淋巴向組織中轉(zhuǎn)移?？诠嘟o藥后，蟹精巢和卵巢中藥物濃度基本都低于血淋巴。總的來說，各組織間藥物濃度差異不顯著，這說明無論肌注還是口灌給藥后，恩諾沙星在蟹各組織沒有出現(xiàn)大量“沉積”的現(xiàn)象，相對而言，肝胰腺中的藥物濃度最高。給藥15d后，只有肝胰腺中藥物濃度在最高殘留限量附近，其它各組織中均不能檢出恩諾沙星。代謝產(chǎn)物環(huán)丙沙星的量也極低，幾乎所有各組織中藥物濃度均低于最高殘留限量，給藥后第15d即不能檢出環(huán)丙沙星。療效研究表明，