食管癌易感基因的表達(dá)特征與遺傳易感性標(biāo)記的研究.pdf

1、本課題在我國(guó)食管癌高發(fā)區(qū)之一江蘇省淮安地區(qū)通過(guò)食管癌先證者和健康社區(qū)對(duì)照的家系調(diào)查，了解環(huán)境和遺傳因素在食管癌發(fā)病中的作用及食管癌的遺傳模式；收集食管癌新發(fā)病例的癌組織和配對(duì)癌旁組織分析食管癌易感基因的mRNA表達(dá)水平和相應(yīng)的表遺傳標(biāo)志，比較基因相關(guān)特征在相應(yīng)組織和同時(shí)收集的外周血中的分布及其關(guān)系，明確食管組織和外周血中篩出的候選基因及其相關(guān)特征在食管癌易感性中的意義；通過(guò)配對(duì)病例．對(duì)照研究，利用食管癌患者及其對(duì)照的外周血進(jìn)行食管癌易感

2、基因mRNA表達(dá)水平的研究，分析影響基因表達(dá)的遺傳和表遺傳調(diào)控機(jī)制，應(yīng)用半定量Western Blotting分析食管癌易感基因表達(dá)的蛋白質(zhì)在食管癌病例和健康對(duì)照人群中的分布特征，了解易感基因蛋白質(zhì)的表達(dá)水平與mRNA的相關(guān)性；結(jié)合易感基因部分多態(tài)性的分布特征和環(huán)境危險(xiǎn)因素探討環(huán)境-基因和基因-基因間的交互作用，分析淮安地區(qū)食管癌易感基因的影響模式。綜合篩選的多種遺傳標(biāo)記及相關(guān)交互作用項(xiàng)，建立淮安地區(qū)食管癌遺傳易感性的指標(biāo)體系。

3、 結(jié)論： 1．淮安地區(qū)食管癌發(fā)生有家族聚集現(xiàn)象，遺傳因素在淮安地區(qū)食管癌病因中占24．8％，其遺傳模式呈現(xiàn)多基因遺傳方式。 2．食管組織中表達(dá)水平改變的食管癌易感基因?yàn)镃YP2E1、MTHFR和XRCC1，MGMT的CpG島過(guò)甲基化與食管癌發(fā)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)；在食管組織的代謝酶基因與修復(fù)酶基因mRNA之間有著復(fù)雜的交互作用；淮安地區(qū)飲用河水、溝塘水、井水等的歷史與MTHFR和hOGG1的低表達(dá)，飲茶與XPA低表達(dá)和GSTP

4、1的過(guò)甲基化之間有交互作用，提示在研究基因與環(huán)境相關(guān)疾病的關(guān)系時(shí)應(yīng)考慮基因與基因、基因與環(huán)境的交互作用。 3．食管組織和外周血的代謝酶和修復(fù)酶基因表達(dá)譜相似，但各基因表達(dá)水平有差異；食管組織與外周血的基因表達(dá)沒(méi)有相關(guān)性，而外周血的GSTP1和MGMT的CpG島甲基化標(biāo)志與癌組織有相關(guān)性，提示外周血的CpG島甲基化指標(biāo)可以反映腫瘤組織的甲基化特征。 4．外周血中表達(dá)水平改變的食管癌易感基因是GSTP1、CYP2E1、MTH

5、FR和MGMT，GSTP1和MGMT的CpG島甲基化狀態(tài)、CYP2E1RsaI多態(tài)位點(diǎn)和Dra I多態(tài)位點(diǎn)與相應(yīng)基因mRNA水平之間的相關(guān)性未能證實(shí)，XPA基因5'側(cè)翼區(qū)G/G基因型與XPA mRNA水平降低有關(guān)。 5．外周血中基于mRNA表達(dá)水平的基因與基因之間的交互作用涉及CYP2E1與hMLH1和XPA、MGMT與GSTP1和MTHFR以及修復(fù)酶之間復(fù)雜的交互作用，這種聯(lián)合作用較弱，OR>2，其實(shí)際意義尚需進(jìn)一步探討。

6、 6．GSTP1和MGMT基因的功能異常與食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，可能是食管癌的遺傳易感基因，其功能異常主要體現(xiàn)為mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平的下調(diào)；啟動(dòng)子區(qū)CpG島的過(guò)甲基化可能并不是食管癌易感個(gè)體的遺傳特征，但是可以作為食管癌早期診斷和預(yù)后的指標(biāo)反映外周血中可能存在的循環(huán)腫瘤細(xì)胞。 7．GSTM1缺失基因型和GSTT1缺失基因型與食管癌易感性有關(guān)，在代謝酶和修復(fù)酶基因多態(tài)性之間也存在多種交互作用，對(duì)這些有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的

7、交互作用應(yīng)結(jié)合其生物學(xué)功能進(jìn)行進(jìn)一步分析和驗(yàn)證。 8．淮安食管癌的主要環(huán)境危險(xiǎn)因素中消化道腫瘤家族史與食管癌發(fā)病關(guān)系最為密切，其次是住地周?chē)h(huán)境污染、三餐不定時(shí)和飲水類(lèi)型，經(jīng)常食用蛋類(lèi)食品和飲茶習(xí)慣與食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，是食管癌的保護(hù)因素。 9．在建立的食管癌相關(guān)危險(xiǎn)因素的最優(yōu)回歸模型中，淮安食管癌遺傳易感性的指標(biāo)包括GSTMl缺失型、GSTT1缺失型、CYP2E1 mRNA上調(diào)、GSTP1 mRNA下調(diào)、MTHFR