山楂葉總黃酮吸收機理與吸收調(diào)控研究.pdf

1、口服給藥是臨床最常用的給藥方式。 中藥藥理活性成分的體內(nèi)過程研究是中藥研究的關鍵，而活性成分的體內(nèi)吸收是中藥體內(nèi)過程研究的第一步，也是中藥發(fā)揮作用的前提。揭示中藥活性組分的吸收機理，了解影響吸收的因素，明確吸收過程中轉運體的作用、作用機制與作用程度，以及中藥多種活性組分在吸收過程中的相互作用，有利于建立中藥生物藥劑學基礎研究方法，揭示中藥作用特點及組方理論的科學內(nèi)涵。 本課題的目的是通過生物藥劑學和藥動學手段研究中藥的體

2、內(nèi)過程，特別是活性成分的體內(nèi)吸收過程，以及吸收過程中組分間的相互作用，為中藥的劑型選擇、處方篩選、工藝優(yōu)化、質(zhì)量評價和臨床合理應用提供依據(jù)。 研究工作選擇廣泛應用于臨床、對心腦血管疾病具有廣泛而確切治療作用的山楂葉提取物——山楂葉總黃酮為模型藥物，選擇其中代表性成分牡荊素葡萄糖苷、牡荊素鼠李糖苷、牡荊素、蘆丁和金絲桃苷為研究對象，建立適用于山楂葉總黃酮吸收研究的大鼠原位灌注模型、腸襻模型、Caco-2細胞模型和整體動物實驗模型以

3、及與吸收緊密相關的腸道菌群代謝模型，系統(tǒng)地研究了山楂葉總黃酮主要組分的吸收機理和吸收調(diào)控。 研究結果表明，山楂葉總黃酮的主要活性組分牡荊素葡萄糖苷、牡荊素鼠李糖苷、牡荊素、蘆丁和金絲桃苷可以以原型在胃腸道被吸收，但吸收稍差，各組分的吸收轉化具有部位差異性，結腸和盲腸是各組分吸收代謝的主要部位，吸收過程伴隨著腸道菌群代謝，膽汁排泄、腸道分泌和腸肝循環(huán)現(xiàn)象；各組分可被載體介導轉運，能夠依靠Na<'+>依賴一葡萄糖轉運體1(SGLT1

4、)實現(xiàn)在小腸的吸收轉運，各組分均是P-gp的底物，與鹽酸維拉帕米和地高辛等P-gp抑制劑合用，其外排被抑制，吸收得到改善；十二烷基硫酸鈉、牛膽鹽等吸收促進劑可顯著改善各組分的吸收。山楂葉總黃酮與利福平合用時可能發(fā)生膽鹽轉運蛋白(BSEP)介導的藥物相互作用，通過抑制膽汁的排泄而增加山楂葉總黃酮各組分的吸收。山楂葉總黃酮組分之一槲皮素可通過抑制P-gp外排而促進牡荊素葡萄糖苷和牡荊素鼠李糖苷這兩個山楂葉總黃酮主要組分的吸收。山楂葉總黃酮各

5、組分以有效部位給藥較之以單體給藥更為合理。牡荊素葡萄糖苷和牡荊素鼠李糖苷菌群代謝的中間產(chǎn)物為牡荊素，牡荊素進一步代謝產(chǎn)物尚不明確。山楂葉總黃酮主要組分在Caco-2細胞單層上均存在雙向轉運(吸收和外排并存)，藥物濃度增加外排增加；跨膜轉運機制包括被動轉運和載體介導轉運。大鼠體內(nèi)藥動學研究表明，單次靜注山楂葉總黃酮10～40 mg·kg<'-1>后，其主要組分牡荊素葡萄糖苷和牡荊素鼠李糖苷在大鼠體內(nèi)呈線性動力學過程，符合三室開放藥動學模型

6、；單次灌胃山楂葉總黃酮0.643～2.570g·kg<'-1>，牡荊素葡萄糖苷和牡荊素鼠李糖苷在大鼠體內(nèi)藥動學行為比較復雜，表現(xiàn)為線性和非線性并存，藥一時曲線呈多峰現(xiàn)象，這可能與存在組分間的轉化、腸肝循環(huán)和胃腸道的多部位吸收有關。以多角度、多生物模型研究中藥物質(zhì)基礎的吸收機理，吸收影響因素，以及吸收過程中各組分之間的相互作用，探索用生物藥劑學方法指導中藥制劑設計的研究模式，目前國內(nèi)外鮮見報道。本課題的研究豐富了生物藥劑學和藥動學的研究內(nèi)