尾加壓素Ⅱ在糖尿病性心肌病中的意義及其作用機制研究.pdf

1、尾加壓素Ⅱ及其受體在糖尿病性心肌病中表達改變的實驗研究背景尾加壓素Ⅱ(Urotensin Ⅱ，U Ⅱ)最早發(fā)現(xiàn)于硬骨魚尾部下垂體，是目前已知最強的縮血管活性物質(zhì)，其效能可達內(nèi)皮素-1(ET-1)的10余倍。U Ⅱ在各種屬中普遍存在，目前在包括人類等多個物種中都檢測出U Ⅱ的表達。不同物種U Ⅱ的結(jié)構(gòu)雖有差異，但都有一環(huán)形六肽結(jié)構(gòu)，是U Ⅱ的活性中心，序列為半胱氨酸-苯丙氨酸-色氨酸-賴氨酸-酪氨酸-半胱氨酸。從魚類到人類，該環(huán)形活性中心

2、相當(dāng)保守，提示具有重要的生理功能。U Ⅱ受體是一種孤立的G蛋白偶聯(lián)受體，即UT。U Ⅱ及其受體在全身多組織器官中均有表達，其在心血管組織中的廣泛分布為U Ⅱ參與心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)提供了基礎(chǔ)。 除血管張力調(diào)節(jié)作用外，U Ⅱ同血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)、ET-1等縮血管物質(zhì)一樣，也具有明顯的促心臟重構(gòu)，特別是促心肌纖維化作用。研究發(fā)現(xiàn)，血清U Ⅱ水平在臨床心衰患者中明顯升高，并在終末期心衰患者心肌組織中呈高表達。動物實驗也發(fā)現(xiàn)U Ⅱ及其

3、受體在心梗后心衰及右室肥厚大鼠心肌組織中均呈高表達狀態(tài)。在體實驗發(fā)現(xiàn)U Ⅱ可以增強異丙腎上腺素導(dǎo)致的大鼠心肌纖維化及心肌肥大，而U Ⅱ受體拮抗劑治療可以明顯減輕心梗后心衰大鼠心肌細胞肥大及間質(zhì)纖維化，延緩心臟重構(gòu)，改善心功能，降低死亡率。體外實驗也明確證實U Ⅱ能夠增加心臟成纖維細胞膠原合成、促進心肌細胞肥大，而U Ⅱ受體拮抗劑可以抑制U Ⅱ誘導(dǎo)的心肌細胞肥大。 近年的研究發(fā)現(xiàn)u Ⅱ還具有代謝調(diào)節(jié)作用，并與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生

4、發(fā)展密切相關(guān)。糖尿病患者血漿、尿液及腎臟組織U Ⅱ表達明顯高于正常人。動物實驗證實腦室內(nèi)注射U Ⅱ后，血糖水平明顯升高，而大鼠胰腺灌注U Ⅱ，高糖引起的胰島素釋放被抑制。糖尿病大鼠長期口服選擇性U Ⅱ受體拮抗劑，可以改善存活率，增加胰島素水平，降低血糖、糖基化血紅蛋白及血脂水平，還可以增加腎血流量、延緩蛋白尿及腎功能損害的發(fā)生。 隨著糖尿病發(fā)病率的逐年上升，其并發(fā)癥糖尿病性心肌病(diabeticcardiomyopathy，D

5、CM)也日益受到人們的重視。DCM的發(fā)病機制復(fù)雜，涉及代謝紊亂、心肌細胞肥大、心肌纖維化、小血管病變、自主神經(jīng)功能紊亂和胰島素抵抗等多個因素，其中心肌細胞肥大及纖維化是DCM時最重要的病理改變之一，但其發(fā)生機制尚未完全闡明。 綜上所述，鑒于糖代謝紊亂和心臟重構(gòu)是DCM的特征性病理生理改變，而U Ⅱ同時參與糖代謝調(diào)節(jié)及心臟重構(gòu)過程，我們提出U Ⅱ/UT系統(tǒng)在DCM的發(fā)病中可能具有重要作用的假設(shè)。因此，本研究擬在DCM動物模型上，觀