冠脈搭橋?qū)θＫ乐苓呅募〗桓猩窠?jīng)重構(gòu)與電重構(gòu)的影響.pdf

1、急性心梗幸存的人群中，50％以上仍死于致命性室性心律失常。心肌梗死(Myocardial infarction，MI)患者在恢復(fù)期常發(fā)生室性心律失常或猝死。目前認為MI后心臟性猝死大多與室性心律失常相關(guān)，它的預(yù)防一直是臨床工作的重點與難點。對于MI后的猝死機制，目前主要認為與心肌重構(gòu)及電重構(gòu)有關(guān)。2000年曹濟民博士對53例心臟移植者心臟神經(jīng)分布密度、室性心律失常和心臟性猝死病史作了相關(guān)分析后發(fā)現(xiàn)心肌損傷病灶周圍有非常密集的再生交感神經(jīng)

2、分布，且室性心律失?！狸栃越M的神經(jīng)分布密度明顯高于室性心律失常—猝死陰性組。于是大膽提出了MI或其他心肌損傷在修復(fù)期發(fā)生室性心律失常及心臟性猝死與心臟的交感神經(jīng)過度再生即神經(jīng)重構(gòu)有關(guān)。此后神經(jīng)重構(gòu)這一新概念逐漸被人們所認識，并成為研究的熱點。如能在MI的早期采取積極的手段來干預(yù)神經(jīng)重構(gòu)，使心臟神經(jīng)的再生和增生達到合適的水平，而不是異常重構(gòu)，可能對MI后室性心律失常甚至猝死的預(yù)防起到更積極的作用。 包繞纖維瘢痕的梗死周邊區(qū)在心

3、梗后慢性期室速、室顫的發(fā)生機制起重要作用，急性心肌梗死后梗死周邊區(qū)存在著交感神經(jīng)重構(gòu)現(xiàn)象，表現(xiàn)為交感神經(jīng)再生和過度再生。交感神經(jīng)重構(gòu)和電重構(gòu)共同促進了室速、室顫的發(fā)生，這可能是急性心梗支配心臟的神經(jīng)受到損傷，度過急性期后，在心肌局部或循環(huán)中增加的神經(jīng)生長因子(NGF)等神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用下，受損的神經(jīng)發(fā)生重構(gòu)，以梗死周邊區(qū)最為明顯。心梗早期交感神經(jīng)適度的再生是機體合理的損傷修復(fù)反應(yīng)，但是慢性期的再生往往是不均一的過度再生，以神經(jīng)纖維過度

4、再生為特點的交感神經(jīng)重構(gòu)與心梗后室性心律失常和猝死的發(fā)生有關(guān)，交感神經(jīng)過度增生帶來交感活性的亢進，梗死周邊區(qū)心肌細胞長期處于高濃度去甲腎上腺素(NE)的作用下，輔以缺血缺養(yǎng)等不利因素共同導(dǎo)致局部心肌電生理性質(zhì)發(fā)生改變。產(chǎn)生這種變化的原因除了三層心肌固有的電生理異質(zhì)性及心梗帶來的直接效應(yīng)以外，過度再生的交感神經(jīng)在三層心肌內(nèi)的分布紊亂以及各層心肌對去甲腎上腺素的敏感性不同可能亦發(fā)揮了重要作用。這些因素的綜合效應(yīng)改變了外向鉀通道電流(Ito)

5、、延遲整流性鉀電流(Ik)、L型鈣離子通道(ICa，L)等離子通道的性質(zhì)，進而改變了復(fù)極過程。梗死周邊區(qū)Ito、Ik、ICa，L均明顯縮小，以中層細胞變化最為明顯，這些離子流的改變與交感神經(jīng)重構(gòu)的關(guān)系有待進一步研究，交感神經(jīng)刺激能引起心肌電生理性質(zhì)改變。心下交感神經(jīng)包含絕大部分再生的交感神經(jīng)纖維。對于正常心肌，交感神經(jīng)刺激時增加IKs和ICl的作用大于增加ICa的作用，復(fù)極加速，因而各層心肌細胞的有效不應(yīng)期(ERP)縮短，跨室壁復(fù)極離散

6、度(TDR)減小。而在交感經(jīng)重構(gòu)明顯的梗死周邊區(qū)，交感神經(jīng)刺激卻顯著增加TDR，多數(shù)誘發(fā)出尖端扭轉(zhuǎn)性室速。推測這可能與中層心肌細胞殊的電生理性質(zhì)有關(guān)，中層心肌細胞固有的小IKs電流在心梗后進一縮小，使得交感神經(jīng)刺激時增加ICa的作用相對增強，復(fù)極相對減緩，因而中層心肌ERP縮短的幅度不及內(nèi)膜和外膜，導(dǎo)致TDR明顯增大。 對人類健康造成威脅的重大疾病中心血管病的死亡率最高，全球每年因血管病死亡約1700萬人。雖然目前不主張急性心梗

7、冠脈搭橋(死亡率高)，但是急性心梗幸存的慢性人群中，50％以上仍死于致命性室性心律失常。我們已經(jīng)開展了急性心梗冠脈搭橋手術(shù)，并取得了良好療效。心肌梗死周邊區(qū)周圍伴有冬眠心肌，心功能的降低不是完全由瘢痕引起，隨著缺血時間的延長和/或缺血程度的加重，冬眠心肌同樣會發(fā)展為壞死心肌。這些患者血運重建術(shù)的效果要好于單純藥物治療。交感神經(jīng)重構(gòu)和電重構(gòu)共同促進了室速、室顫的發(fā)生，研究神經(jīng)重構(gòu)的臨床意義大，如能在心梗早期就采取積極的手段預(yù)防交感神經(jīng)的過

8、度再生，使其達到合理的再生狀態(tài)，就可能對防止室性心律失常和猝死的發(fā)生產(chǎn)生積極的作用。以往有關(guān)急性心肌梗死周邊區(qū)神經(jīng)重構(gòu)的研究通常采取藥物及介入方法作為干預(yù)措施，這些措施避開了心臟表面分布的交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)破壞的可能，不能足以說明冠脈搭橋?qū)Ｋ乐苓厖^(qū)交感神經(jīng)重構(gòu)與電重構(gòu)的影響。本實驗通過犬急性心梗冠脈搭橋作為干預(yù)手段探討是否可以減輕梗死周邊區(qū)交感神經(jīng)重構(gòu)與電重構(gòu)，從而減少室性心律失?；蜮赖陌l(fā)生，改善急性心梗的預(yù)后，為急性心梗早期冠脈搭

9、橋提供理論依據(jù)。 本研究通過不同時間段急性心梗冠脈搭橋作為干預(yù)手段，應(yīng)用電生理檢測方法測定梗死周邊區(qū)跨室壁復(fù)極離散度，刺激交感神經(jīng)時梗死周邊區(qū)跨室壁復(fù)極離散度的變化及室顫閾值，探討急性心梗冠脈搭橋?qū)Ｋ乐苓厖^(qū)心肌電生理特性的影響。在犬心室肌中存在豐富的Ito離子通道蛋白Kv4.3的表達，最近報道由Kv4基因編碼的通道蛋白亞基與KChIP基因家族編碼的β亞基(KChIP2)有協(xié)同作用，二者結(jié)合導(dǎo)致電流的顯著增加，并且增加鈍化通道恢

10、復(fù)的幾率。KChIP2作為Ito在犬心肌中有豐富的表達。通過逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)方法檢測離子通道蛋白Cav1.2、Kv4.3及KchIP2的mRNA表達水平進一步說明梗死周邊區(qū)心肌電重構(gòu)的機制。通過RT-PCR方法檢測神經(jīng)生長因子(NGF)，生長相關(guān)蛋白43(GAP43)及神經(jīng)突觸遞質(zhì)(SYN)的mRNA表達，進一步探討神經(jīng)相關(guān)因子在神經(jīng)重構(gòu)中的作用，從而間接表達急性心梗冠脈搭橋?qū)ι窠?jīng)重構(gòu)的影響。 材料和方法：

11、 健康雜種犬30只(由中國醫(yī)科大學(xué)動物實驗中心提供)雌雄不拘，體重16～26kg。隨機分為心梗搭橋?qū)嶒灲M(22只)和心梗不搭橋?qū)φ战M(8只)。結(jié)扎犬冠狀動脈前降支制備心梗模型。分別在心梗后1、2、4、6周行冠脈搭橋作為實驗組，其中第2周4只，其余每組6只；對每個實驗組分別設(shè)立心梗不搭橋?qū)φ战M，每組2只。8周后開胸分別測量梗死周邊區(qū)ERP、TDR；交感神經(jīng)刺激時ERP、TDR的變化和室顫閾值。每只犬分別切取梗死周邊區(qū)或相應(yīng)部位的組織

12、標本，標本采用RT-PCR方法檢測離子通道蛋白Cav1.2、Kv4.3、KchIP2mRNA及神經(jīng)相關(guān)因子GAP43、NGF、SYNmRNA表達水平。 結(jié)果： 1、每個實驗組各存活4只，對照組均存活。 2、基礎(chǔ)狀態(tài)下1、2、4周實驗組梗死周邊區(qū)心肌TDR明顯低于對照組(P＜0.05)。與1、2周實驗組相比，4、6周實驗組梗死周邊區(qū)三層心肌的ERP及TDR明顯延長(P＜0.05)。與實驗組相比，交感神經(jīng)刺激時對照組

13、外層心肌的ERP縮短最明顯，TDR并沒有縮小反而增大(P＜0.05)。 3、室顫閾值：所有犬在梗死周邊區(qū)采用高強度電刺激均成功誘發(fā)出室顫。對照組室顫閾值較實驗組明顯降低(13.0±3.21V；24.44±3.98V)(P＜0.01)。 4、對照組心肌三種離子通道蛋白表達明顯低于正常及實驗組心肌(p＜0.01)；4、6周搭橋組Cav1.2mRNA表達明顯低于正常組(p＜0.05)；4、6周搭橋組Kv4.3及KchIP2mR

14、NA表達明顯低于正常及1、2周搭橋組(p＜0.05)。對照組心肌Cav1.2mRNA表達減少的程度明顯高于各實驗組(p＜0.05)，各個實驗組組間無明顯差異；對照組心肌Kv4.3及KchIP2mRNA表達減少的程度明顯高于各實驗組(p＜0.05)，其中4、6周搭橋組Kv4.3及KchIP2mRNA表達減少的程度明顯高于1、2周搭橋組(p＜0.05)。 5、對照組GAP43mRNA、NGFmRNA及SYNmRNA表達明顯高于實驗組

15、及正常心肌(P＜0.01)，4、6周實驗組GAP43mRNA、NGFmRNA表達明顯高于1、2周實驗組及正常心肌(P＜0.05)。各實驗組及正常心肌SYNmRNA表達無明顯差異。 結(jié)論： 1、犬急性心梗早期冠脈搭橋可以減輕梗死周邊區(qū)心肌TDR的變化，降低梗死周邊區(qū)心肌對交感神經(jīng)的敏感性，進而減少心律失常的發(fā)生，提高室顫閾值，減少缺血對梗死周邊區(qū)心肌電生理的影響。 2、2周內(nèi)冠脈搭橋可以最大限度減少梗死周邊區(qū)心肌電