擬除蟲菊酯農(nóng)藥的毒理特性及QSAR研究.pdf

1、擬除蟲菊酯農(nóng)藥具有高效、低毒、易降解等特點,但是隨著大量的應(yīng)用,擬除蟲菊酯農(nóng)藥引發(fā)的環(huán)境問題已引起人們的重視。本文綜述了擬除蟲菊酯農(nóng)藥的發(fā)展及其廣泛應(yīng)用對各種生態(tài)環(huán)境及生物的影響。
　　 在擬除蟲菊酯農(nóng)藥的環(huán)境行為研究中,定量結(jié)構(gòu)一性質(zhì)/活性相關(guān)研究(QSAR)已成為解釋其各種行為機理的重要輔助工具。本文在概述QSAR的發(fā)展及其重要作用時發(fā)現(xiàn),QSAR分析研究中運用抑制機制的靶標(biāo)酶活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)間建立定量關(guān)系,靶標(biāo)酶可發(fā)揮導(dǎo)向性

2、的作用,對縮短研發(fā)新農(nóng)藥周期具有指導(dǎo)意義。通過對不同生物體內(nèi)的ATP酶、乙酰膽堿酯酶(AChE)、抗氧化酶、谷胱甘肽過氧化酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶等的討論,選取乙酰膽堿酯酶作為本文的實驗用酶。
　　 在實驗過程中采用的有機溶劑會對酶產(chǎn)生一定的影響,為選取適宜的有機溶劑,減少對實驗結(jié)果的影響,根據(jù)文獻分析,在酶活性抑制前期實驗中,選取了3種常用的能與水混溶的有機溶劑二甲基亞砜、丙酮和無水乙醇,測定了其對酶活性的影響并對抑制機理進行了闡釋

3、。根據(jù)實驗分析,本文選取無水乙醇作為實驗用有機溶劑。
　　 本文測試了12種典型擬除蟲菊酯農(nóng)藥對乙酰膽堿酯酶(AChE)活性的抑制率,并運用多元線性回歸分析方法建立了1gIC10與分子結(jié)構(gòu)參數(shù)間的定量關(guān)系模型:1gIC10=3.765-0.403(GGI3)-0.051(lgP),r2=0.859,1gIC10預(yù)測值與實測值擬合系數(shù)為0.859。運用最佳子集回歸分析方法建立了模型:1gIC10=[2.842±0.157)-(0.

4、017±0.009)(MWC05)+(5.563±0.958)(R7v+)+(0.289±0.047)(DE),r2=0.961,1gIC10預(yù)測值與實測值擬合系數(shù)為0.961。模型說明擬除蟲菊酯農(nóng)藥對乙酰膽堿酯酶的抑制作用主要取決于其分子的空間結(jié)構(gòu)、電性和疏水性。
　　 在與結(jié)構(gòu)參數(shù)構(gòu)建模型中發(fā)現(xiàn),擬除蟲菊酯農(nóng)藥對酶活性的抑制與分子的電性拓撲態(tài)指數(shù)有關(guān),而利用拓撲指數(shù)構(gòu)建方程也是QSAR研究的重要方法之一。為了明確擬除蟲菊酯農(nóng)

5、藥的電性特征對乙酰膽堿酯酶的作用機制,本文通過分子圖譜構(gòu)建、排序與計算,運用多元線性回歸分析方法建立了1gIC10與分子中原子類型的電性拓撲態(tài)指數(shù)間的定量關(guān)系模型:1gI10=4.268-0.018E4-0.006E16-0.084E18,r2=0.900,1gIC10預(yù)測值與實測值擬合系數(shù)為0.900。運用最佳子集回歸分析方法建立模型:1gIC10=(2.824±0.141)-(0.017±0.004)E4-(0.007±0.009)

6、E5-(0.005±0.001)E16,r2=0.841,1gIC10預(yù)測值與實測值擬合系數(shù)為0.842。模型分析表明擬除蟲菊酯農(nóng)藥對AChE活性的抑制與酯基和氟原子等吸電子基團有關(guān),親電能力可能是決定擬除蟲菊酯農(nóng)藥對AChE活性抑制的重要因素之一。
　　 擬除蟲菊酯農(nóng)藥對乙酰膽堿酯酶的實驗是體外進行,環(huán)境條件與體內(nèi)不同,為進一步探索擬除蟲菊酯的體內(nèi)毒性是否與酶活性抑制有關(guān)及對哺乳動物的影響,本文建立了擬除蟲菊酯農(nóng)藥對大鼠經(jīng)口急

7、性毒性LD50與分子結(jié)構(gòu)參數(shù)和原子類型的電性拓撲態(tài)指數(shù)間的QSAR模型。構(gòu)建模型如下:
　　 1、多元線性回歸模型:1gLD50=9.089-0.153(RDF060e)-1.291(RDF020p)+0.059(RDF065m)-0.161(1gP),r2=0.982,IgLD50預(yù)測值與文獻值擬合系數(shù)為0.982。最佳子集回歸模型:1gLD50(7.166±0.236)-(1.130±0.097)(DE)-(0.138±0.

8、005)(RDF060e)-(1.606±0.082)(RDF020p),r2=0.993,1gLD50預(yù)測值與文獻值擬合系數(shù)為0.993。兩個模型說明擬除蟲菊酯農(nóng)藥對大鼠的毒性主要取決于農(nóng)藥分子疏水性與特定方向的電性特征。
　　 2、基于原子類型的電性拓撲態(tài)指數(shù)的多元線性回歸模型:1gLD50=0.932+0.074E4+0.061E10,r2=0.784,1gLD50預(yù)測值與實測值擬合系數(shù)為0.785。最佳子集回歸模型:1g

9、LD50=-(12.480±3.097)-(0.366±0.051)E9-(0.122±0.020)E12+(0.908±0.179)E18,r2=0.903,1gLD50預(yù)測值與實測值擬合系數(shù)為0.903。兩個模型說明除蟲菊酯對大鼠口服急性毒性與農(nóng)藥分子中取代基種類和數(shù)量有關(guān),并受酯基的影響。
　　 上述模型,說明擬除蟲菊酯的毒理特性主要受分子中氟、氯、氰基等吸電子基團和酯基的影響,其分子電性和疏水性是決定擬除蟲菊酯毒理的關(guān)鍵

10、因素。受體外條件限制,擬除蟲菊酯對體外AChE的抑制與對大鼠的致毒機理并不完全相同。
　　 擬除蟲菊酯農(nóng)藥的疏水性不僅決定其毒理特性,在農(nóng)藥性質(zhì)的研究中也有重要作用。本文在前人研究成果的基礎(chǔ)上,建立了用電性拓撲態(tài)指數(shù)預(yù)測擬除蟲菊酯辛醇/水分配系數(shù)的簡單可行的QSAR模型:
　　 多元線性回歸模型:1gP=2.187+0.120E14-0.306E2+0.152E5。最佳子集回歸模型:1gP=(2.171±0.494)-(