her陽性乳腺癌輔助治療

1、目前乳腺癌的治療手段,手術(shù)放療化療內(nèi)分泌治療分子靶向治療,乳腺癌的分子分型,ER陽性 腫瘤luminal A（HER-2陰性）luminal B（HER-2陽性)HER2陽性 腫瘤三陰性腫瘤 ER-陰性 PR-陰性HER2-陰性,乳腺癌,ER+60-70%,HER2+20-25%,Basaloid15%,,,,乳腺癌是一組異質(zhì)性疾病,HER2的生物學(xué)特點,HER2是EGFR家族中的一員約20～2

2、5%的乳腺癌有HER2基因的高表達(dá)HER2高表達(dá)提示腫瘤侵襲性強，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,預(yù)后差HER2高表達(dá)是獨立的預(yù)后不良因素提示易對一些化療藥物和內(nèi)分泌藥物耐藥,,HER2 高表達(dá)預(yù)示生存期縮短,,Pauletti G, et al. J Clin Oncol 2000;18:3651–64,Time (months),Log-rank p=0.0004Wilcoxon p=0.0009,FISH-陰性 (n=771),FISH-陽

3、性(n=189),Stage I–III breast cancer (n=900),1.00.90.80.70.60.50.4,01224364860728496108,Probability of survival,FISH = fluorescence in situ hybridisation,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,靶向 HER2 –赫賽汀 (曲妥珠單抗),人源化抗HER2單抗

4、親和力高，特異性強95%人源化, 5% 鼠源,關(guān)鍵臨床試驗,HERAN9831BCIRG006,,HERA研究設(shè)計,初始治療 (手術(shù),化療,放療),,隨機分組,,,,,赫賽汀® q3w 2年,對照組,赫賽汀® q3w 1年,,腫瘤過度表達(dá)HER2（IHC檢測為3+水平）或c-erbB2基因擴增（FISH試驗陽性）的早期乳腺癌患者,,,HERA 研究終點,首要終點無病生存期1-年赫賽汀?治療組 v

5、s 觀察組2-年赫賽汀?治療組 vs 觀察組次要終點總生存, 無復(fù)發(fā)生存, 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無病生存, 安全性 1-年赫賽汀?治療組 vs 觀察組2-年赫賽汀?治療組 vs 觀察組比較無病生存,總生存, 無復(fù)發(fā)生存, 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無病生存, 安全性1-年赫賽汀治?療組 vs 2-年赫賽汀?治療組,,N ENJLJ MED 353;16WWW.NEJM.ORG.OCTOBER20, 2005,中位隨訪1年DFS,中位隨訪1年OS,100

6、,80,60,40,20,0,患者(%),,,,,,,,隨機分組后月,,12,,36,赫賽汀?1年治療組（n=1703) 事件數(shù)218,觀察組（n=1698)事件數(shù)321,0,,18,,6,,24,,,30,,,HR=0.64,P<0.0001,80.6%,74.3%,6.3%,,HERA 23-month follow-up data at ASCO on June 3rd, 2006,HERA研

7、究:無病生存時間(DFS)中位隨訪2年,DFS顯著改善，復(fù)發(fā)風(fēng)險降低36%,1703,1627,1498,1190,794,,407,146,100,80,60,40,20,0,Patients(%),,,,,,,,Months from randomisation,觀察組,,No. at risk,1698,1608,1453,1097,711,,366,139,總生存 (ITT分析):2-年中位隨訪時間,1 年赫賽汀?治療組,,

8、,,,Events,HR,95% CI,p value,0.66,0.47, 0.91,0.0115,2-yearOS,92.4,89.7,,,,0,59,90,2.7%,,,HERA 23-month follow-up data at ASCO on June 3rd, 2006,死亡風(fēng)險降低34%,HERA: 不同隨訪時間的無病生存和總生存,死亡事件數(shù) 赫賽汀? 1 年 vs 觀察組,0,

9、1,2,傾向赫賽汀? 治療,傾向非赫賽汀?治療,HR,OS 獲益,29 vs 37p=0.26,200511 年 (0%),59 vs 90p=0.0115,182 vs 213p=0.1087,中位隨訪時間 (% 選擇入組后隨訪時間),200622 年(4.1%),20084 年 (30.9%),200511 年 (0%),中位隨訪時間 (% 選擇入

10、組后隨訪時間),200622 年 (4.3%),20084 年(33.8%),無病生存事件數(shù)赫賽汀? 1年 vs 觀察組,127 vs 220p<0.0001,218 vs 321p<0.0001,369 vs 458p<0.0001,0,1,2,傾向赫賽汀? 治療,傾向非赫賽汀?治療,HR,DFS 獲益,,1Piccart-Gebhart et al 2005; 2Smith et al 2007,

11、St.gallen 2009,HERA研究使用赫賽汀1年平均隨訪1年得到DFS顯著差異，說明： Her2的確是乳腺癌獨立的高危因子（在術(shù)后1－2年是復(fù)發(fā)高峰期）使用赫賽汀1年能盡早改善無病生存,HERA試驗中顯示使用赫賽汀1年平均隨訪2年（0-48月）， OS獲益這種現(xiàn)象在化療中沒有（對于年輕女性，化療能獲得38%的長期生存優(yōu)勢，但在平均2年的隨訪中沒有顯示）同樣的現(xiàn)象在AI也沒有,瑞寧得的總生存,,Cuzick J. Pres

12、ented at 12th Milan Breast Cancer Conference June, 2010.,BIG1-98核心分析：中位隨訪26月結(jié)果,N = 8010.,,,,1.0,0.5,0.75,1.33,,,,,,,,,,,,,,風(fēng)險比,*從隨機分組到出現(xiàn)以下事件的時間： 浸潤性局部復(fù)發(fā), 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移, 任何原因的死亡. Thürlimann B et al. N Engl J Med. 2005;353:27

13、47.,,總生存也無獲益,結(jié) 論,赫賽汀能降低乳腺癌早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險赫賽汀能降低乳腺癌早期死亡風(fēng)險,N9831NCCTG N9831 ：HER2陽性的乳腺癌輔助治療試驗中在單獨化療中序貫或同時加入52周曲妥珠單抗的結(jié)果Perez EA1, Suman VJ2 Davidson NE3, Gralow J4,Kaufman PA5, Ingle JN2, Dakhil SR6, Zujewski

14、 JA7,Pisansky TM2, Jenkins RB2,1Mayo,Clinic, Jacksonville, FL; 2Mayo Clinic, Rochester, MN;,3University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA; 4Seattle Cancer Center Alliance,Seattle, WA ; 5Dartmouth Hitchcock Medical

15、Center, Lebanon, NH;6Cancer Center of Kansas, Wichita, KS; 7National Cancer Institute,Bethesda, MD,NCCTG, ECOG, CALGB, SWOG,SABCS 20093025495-2,N9831N9831:研究設(shè)計,A組: AC q 3w x 4,紫杉醇 qw x 12,B組: AC q 3w x 4

16、C組: AC q 3w x 4,紫杉醇 qw x 12紫杉醇 qw x 12 + 曲妥珠單抗 qw x 12,曲妥珠單抗 qw x 52曲妥珠單抗 qw x 40,n=3,505,有適應(yīng)癥時，放療和/或 激素治療,Perez EA曲妥珠單抗：4 mg/kg 起始劑量, 之后 2 mg/kg); A：阿霉素劑量 60 mg/m2;C：環(huán)磷酰胺 600 mg/m2; 紫杉醇, 80

17、mg/m2; q 3w：每3周; qw：每周3025495-3,隨機化,N9831: A 組vs B 組比較根據(jù)患者特征的調(diào)整DFS,N9831,參數(shù)入組時年齡淋巴結(jié)陽性數(shù)目腫瘤大小雌激素受體,分類40-59 歲5cm5cm陰性陽性,N1,4337512965831,3051,9951891,062

18、1,122,風(fēng)險比0.7313.111.8611.6111.481,P值0.0025<0.0001<0.00010.00160.0001,治療組,AC → T → HAC → T,1,087 0.67 (0.55-0.82) <0.00011,097 1,3025495-8,N

19、9831,60,對照組 (A組) vs 序貫組 (B組) 無病生存率,100,AC → T → H,9080,85.2%79.7%,(164 事件數(shù))80.1%,70,Logrank p=0.0005,AC → T(222 事件數(shù)),71.9%,50 10971087,735728,675643,624581,586529,513447,風(fēng)險患者數(shù),40,0,1,2,3

20、,4,5,隨機化后時間3025495-9,無病生存率 (%),1,N9831: B 組vs C 組比較 按患者特征的調(diào)整DFS,N9831,參數(shù)淋巴結(jié)陽性數(shù)目腫瘤大小雌激素受體,分類10或更多4-90-3>5 cm2.1-5.0 cm2 cm陰性陽性,N242

21、4881,073166989748934969,HR2.241.5611.841.5711.78,P值<0.00010.00080.00190.0005<0.0001,治療組,AC → T+H → HAC → T →H,949 0.75 (0.60-0.94)954 1,0.0134,30254

22、95-12,N9831,序貫組 (B組) vs 聯(lián)合治療組 (C組) 無病生存率,無病生存率 (%)100,AC →T+H → H( 138 事件數(shù)),90807060,Logrank p=0.0190,89.1%85.7%,AC → T → H(174 事件數(shù)),84.2%79.8%,50,949954,837830,788766,740705,676641

23、,456418,風(fēng)險患者數(shù),40,0,1,2,3,4,5,隨機化時間3025495-13,N9831,結(jié)果: 無病生存率聯(lián)合分析 (N9831/NSABPB31) ~中位數(shù)為3年的隨訪1,事件數(shù),調(diào)整后風(fēng)險比,配對比較AC→T vsAC → T+H → H,619,P 值<0.00001,(95%CI)0.48(0.41-0.57),*按淋巴結(jié)狀態(tài)和激素受體狀態(tài)分層N9831 分析 (

24、N9831) 中位數(shù)>5年的隨訪2,Log rank,調(diào)整后風(fēng)險比*,配對比較,事件數(shù),P 值,(95%CI),ABBC,AC→T vsAC → T → H(n=2,184)AC → T → H vsAC → T+H → H(n=1,903)*,386312,0.00050.0190,0.67(0.55-0.82)0.75(0.60-0.94),*除外C組關(guān)閉后入組B組的

25、患者,1Perez2Perez,EA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #512EA et al: SABCS 2009; Abstr #7013025495-14,結(jié)果: 總生存聯(lián)合分析 (N9831/B31) ~中位數(shù)為3年的隨訪1,未調(diào)整 風(fēng)險比,N9831,配對比較AC→T vsAC → T+H → H,事件數(shù)258,P 值0.0007,(95

26、%CI)0.65(0.51-0.84),N9831 分析 (N9831) 中位數(shù)>5年的隨訪2,Log rank,未調(diào)整 風(fēng)險比*,配對比較,事件數(shù),P 值,(95%CI),ABBC,AC→T vsAC → T → H(n=2,184)AC → T → H vsAC → T+H → H(n=1,903)*,220168,0.2810.135,0.86(0.65-1.13)

27、0.79(0.59-1.08),1Perez2Perez,EA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #512EA et al: SABCS 2009; Abstr #7013025495-15,*除外C組關(guān)閉后入組B組的患者,AC → T加入52周的曲妥珠單抗顯著提高DFSAC→ T后序貫曲妥珠單抗顯著減少任意事件的發(fā)生，風(fēng)險下降33%5 年 DFS: 72% v

28、s. 80%與序貫治療相比，與紫杉醇同時行曲妥珠單抗有減少任意事件的發(fā)生的明顯的趨勢，風(fēng)險下降25%5 年 DFS: 80% vs. 84%,結(jié)論,N9831,3025495-16,N9831,臨床實踐提示,基于陽性的風(fēng)險/獲益比例,? 我們推薦在紫杉醇治療同時加入曲妥珠單抗輔助治療,? AC → T+H → H,3025495-17,BCIRG 006 ：III期試驗比較AC→T 、 AC→TH和 TCH輔助治療 HER2擴增的

29、早期乳腺癌患者,第3次的中期療效分析,Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, MartinM, Rolski J, Chan A, Mackey J, Liu M, , Pinter T, ValeroV, Falkson C, Fornander T, Shiftan T, Olsen S, BuyseM, Kiskartalyi T, Landreau V, Wils

30、on V, Press M, Crown,J, on behalf of the BCIRG 006 Investigators.,Study sponsored by sanofi-aventis,Support from Genentech,BCIRG 006 試驗設(shè)計,AC – T,4 x AC60/600 mg/m2,4 x 多西他賽100 mg/m2,Her 2+(中心FISH),4 x AC60/600 mg/m2

31、,4 x 多西他賽100 mg/m2,淋巴結(jié)陽性或高危淋巴結(jié)陰性N=3,222按淋巴結(jié)和激素受體狀態(tài)分層,AC–THTCH,1 年曲妥珠單抗6 x 多西他賽 和卡鉑75 mg/m2 AUC 61 年曲妥珠單抗,?,?,?,?,BCIRG 006 研究終點,主要研究終點,無病生存率,次要研究終點,總生

32、存率毒性,病理和分子標(biāo)記物,BCIRG 006當(dāng)前數(shù)據(jù)： 無病生存率 – 第3次中期分析10.984%,0.80.70.6,81%75%,0.50.4,患者 數(shù) 事件數(shù) HR (95% C.I.)AC-T 1073 257 1 (基準(zhǔn))AC-TH 1074 185 0.64 (

33、0.53 - 0.78)TCH 1075 214 0.75 (0.63 - 0.90),P< 0.0010.04,0,12,24,36,48,60,72,時間（月）,無病生存概率,BCIRG 006 分組事件,AC→Tn=1,073,AC→THn=1,074,TCHn=1,075,DFS事件總數(shù),147/192/257,77/128/185,98/142/214,第1次分析

34、第2次分析第3次分析,P <0.001P=0.002,P=0.21,轉(zhuǎn)移事件,113/143/188,52/93/124,67/98/144,BCIRG 006 總生存 – 第3次中期分析192%,0.90.80.7,91%87%,0.60.50.4,患者數(shù) 事件數(shù) HR (95% C.I.)AC-T 1073

35、 141 1 (基準(zhǔn))AC-TH 1074 94 0.63 (0.48 - 0.81)TCH 1075 113 0.77 (0.60 - 0.99),P< 0.0010.038,0,12,24,36,48,60,72,時間（月）,總生存概率,BCIRG 006 死亡,AC→Tn=1,073,AC→THn=1,074,TCHn=1

36、,075,任何原因死亡總數(shù),36/80/141,20/49/94 28/56/113,P <0.001P=0.038,P=0.14,乳腺癌死亡,33/69/122,19/44/83,21/47/97,第1次分析第2次分析第3次分析,BCIRG 006 淋巴結(jié)陰性:DFS 193%0.990%,0.80.7,85%,0.60.50.4,患者數(shù)

37、 事件數(shù) HR (95% C.I.)AC-T 309 46 1 (基準(zhǔn))AC-TH 310 23 0.47 (0.28 - 0.77)TCH 309 32 0.64 (0.41 - 1.01),P0.0030.057,0,12,24,36,48,60,72,時間（月),無病生存概率,BCIRG 00

38、6淋巴結(jié)陰性:OS,10.90.80.7,97%96%93%,0.60.50.4,AC-TAC-THTCH,患者 事件數(shù) HR (95% C.I.)309 22 1 (基準(zhǔn))310 8 0.38 (0.17 - 0.87)309 12 0.56 (0.27 - 1.13),P

39、0.020.11,0,12,24,36,48,60,72,時間（月),總生存概率,BCIRG 006 淋巴結(jié)陽性:DFS 10.9,0.80.7,80%78%71%,0.60.50.4,AC-TAC-THTCH,患者數(shù) 事件數(shù) HR (95% C.I.)764 211 1 (基準(zhǔn))764 162

40、 0.68 (0.56 - 0.84)766 182 0.78 (0.64 - 0.95),P0.00030.013,0,12,24,36,48,60,72,時間（月),無病生存概率,BCIRG 006陽性淋巴結(jié) ≥4：DFS 10.90.873%,0.7,72%,0.60.50.4,AC-TAC-THTCH,患者數(shù) 事件數(shù) H

41、R (95% C.I.)350 133 1 (基準(zhǔn))350 99 0.66 (0.51 - 0.86)352 101 0.66 (0.51 - 0.86),61%P0.0020.002,0,12,24,36,48,60,72,時間（月),無病生存概率,安全性結(jié)果,,,,BCIRG 0063/4級非血液學(xué)毒性,AC→Tn

42、=1,050%,AC→THn=1,068%,TCHn=1,056%,關(guān)節(jié)痛肌痛疲勞手足綜合征口炎腹瀉惡心嘔吐月經(jīng)失調(diào),3.25.271.93.53.05.96.127,3.35.27.21.42.95.65.76.724.3,1.4*1.8*7.20.0*1.4*5.44.83.5*26.5,黃

43、色=*統(tǒng)計學(xué)事件數(shù)顯著減少,,,,BCIRG 006特定的非血液學(xué)毒性 (所有分級),AC→Tn=1,050%,AC→THn=1,068%,TCHn=1,056%,感覺神經(jīng)病變運動神經(jīng)病變指甲病變肌痛腎衰3/4級肌酐下降,48.65.249.352.80.00.6,49.76.343.655.50.00.3,36.1*4.2*28.7*38

44、.6*0.10.1,黃色=*統(tǒng)計學(xué)事件數(shù)顯著減少,,,,,BCIRG 0063/4 級血液學(xué)毒性,AC→Tn=1,050(%),AC→THn=1,068(%),TCHn=1,056(%),中性粒細(xì)胞減少白細(xì)胞減少發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少伴感染貧血血小板減少 急性白血病: #(%),63.551.99.311.52.4

45、1.66 (0.6),71.660.410.912.13.1*2.1*1 (0.1),66.2*48.4*9.611.25.86.11 (0.1**),黃色=*統(tǒng)計學(xué)事件數(shù)顯著減少**此例患者在TCH治療后24個月進展為B細(xì)胞淋巴瘤，表示為ITT DFS事件 此例患者在B細(xì)胞淋巴瘤CHOP治療后20個月后發(fā)生急性白血病,經(jīng)獨立的評估委員會

46、 心源性死亡和CHF結(jié)果,AC→Tn=1,050,AC→THn=1,068,TCHn=1,056,心源性死亡,0/0/ 0,0/0/ 0,0/0/ 0,心臟左心室功能 (CHF),3 / 4級,3/4/ 7,17/ 20 / 21,4/4/ 4,第1次分析第2次分析第3次分析,P = 0.0121P < 0.001P=0.3852,相對LVEF下降>10%的患者,AC→Tn =

47、 1,018,AC→THn = 1,042,TCHn = 1,031,患者%,91/102/1149/10 /11,180/189/19417/18/19,82/ 89/978/9/9,第1次中期分析第2次分析第3次分析,P <0.001,P <0.001P= 0.19,AC→TH和TCH均能改善DFS和OS，且低危和高危的患者均能從中獲益TCH 組的急性和慢性毒性均小于AC→TH組雖然A

48、C→TH較TCH組減少了29例DFS事件的發(fā)生，但以AC→TH組發(fā)生21例CHF為代價 (大于TCH方案的5倍) ，至今BCIRG-006 試驗中共發(fā)生8例急性白血病…..所有發(fā)生白血病的病例均接受AC方案的化療,BCIRG-006 提示,BCIRG-006 提示,HER2陽性乳腺癌，臨床醫(yī)師應(yīng)權(quán)衡臨床獲益與毒性，選擇AC→TH或TCH,超過13,000例病例，4 項研究證實赫賽汀在輔助治療具有生存優(yōu)勢,0,1,2,傾向赫賽汀治療,傾向

49、非赫賽汀治療,HR,,,,,,,,,B-31 / N9831 AC?TH,BCIRG 006 AC?DH,HERA H 1 year,BCIRG 006 DCarboH,3,3,2,中位隨訪時間,3,,Joensuu et al 2006; Perez et al 2007;Slamon et al 2006; Smith et al 2007,A, doxorubicin; C, cyclophosphamide; T, pacl

50、itaxel; D, docetaxeI; Carbo, carboplatin; V, vinorelbine; HR, hazard ratio,各個權(quán)威指南推薦赫賽汀的使用,EBCNCCN Consider Herceptin for node-negative tumours 0.6-1 cmUse Herceptin for node-negative tumours >1 cm or node-positive

51、 tumoursESMOTreat HER2-positive node-negative tumours ≥1 cm or node-positive tumours with HerceptinSt GallenTreat HER2-positive tumours ≥1 cm and HER2-positive, node-positive tumours with Herceptin,MBCBoth NCCN an