四環(huán)素和氯霉素類

1、第34章（三） 四環(huán)素類及氯霉素類,四環(huán)素類和氯霉素類抗生素的抗菌譜廣，包括革蘭陰性菌和革蘭陽性菌、立克次體、衣原體、支原體、螺旋體、某些厭氧菌、放線菌，還具抗阿米巴原蟲的作用，故常稱之為廣譜抗生素。,概述,第一節(jié) 四環(huán)素類抗生素一、 四環(huán)素類抗生素的共性,四環(huán)素類基本化學結(jié)構(gòu)相同，均具有菲環(huán)，僅在5、6、7位上的取代基有所不同。有天然產(chǎn)品和半合成產(chǎn)品兩類。,天然產(chǎn)品有金霉素、土霉素（氧四環(huán)素）、 四環(huán) 素等。 半合成產(chǎn)品

2、有米諾環(huán)素、多西環(huán)素（脫氧土霉素） 、美他環(huán)素等。,,天然產(chǎn)品廣泛用于臨床后，由于細菌產(chǎn)生耐藥性，療效降低，又有相當?shù)亩拘?，故較早進行了結(jié)構(gòu)改變，發(fā)展出半合成衍生物。,和四環(huán)素相比，半合成衍生物抗菌活性得到加強，服藥次數(shù)減少，不良反應輕。,金霉素和土霉素的已經(jīng)基本不用于全身給藥。,【抗菌作用】,各種四環(huán)素類抗菌譜基本一致，強度各不相同?？咕钚砸来螢椋好字Z環(huán)素>多西環(huán)素> 美他環(huán)素> 金霉素>地美

3、環(huán)素 >四環(huán)素 >土霉素,為快速抑菌劑，常規(guī)濃度時有抑菌作用，高濃度時對某些細菌呈殺菌作用。,各品種間具有交叉耐藥性。,對G＋菌活性高于G－菌?？咕V包括： 臨床常見的G＋菌和G－菌 葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、李斯特菌、 流感桿菌、布氏桿菌、破傷風梭菌、大腸桿菌、 彎曲桿菌、大多數(shù)弧菌屬、布魯氏菌等 對70％以上的厭氧菌有效，但作用不及林肯霉素、 氯霉素、甲硝唑，臨床一般不選用治療厭氧菌感染

4、 立克次體、不典型分枝菌屬、衣原體、支原體、 螺旋體、放線菌、 阿米巴原蟲對四環(huán)素類敏感。,【作用機制】,抑菌機制為抑制細菌蛋白質(zhì)合成。四環(huán)素類進入細胞后，與細菌核蛋白體30S亞基結(jié)合，阻止蛋白質(zhì)合成始動復合物的形成，并抑制氨酰tRNA與mRNA-核蛋白體復合物結(jié)合，從而抑制肽鏈延長和細菌蛋白質(zhì)的合成。另外，四環(huán)素類也能引起細菌細胞膜通透性增加，使細菌細胞內(nèi)核苷酸和其他重要物質(zhì)外漏，從而抑制細菌DNA的復制。,哺乳動物細胞不存

5、在主動轉(zhuǎn)運四環(huán)素類藥物的生物機制，其核糖體對藥物的敏感性低，因此，機體內(nèi)的四環(huán)素類藥物僅抑制細菌蛋白質(zhì)的合成。,【耐藥性】,耐藥機制包括：1.細菌產(chǎn)生核蛋白體保護因子（Tet M和Tet O）， 四環(huán)素與之結(jié)合后，與核蛋白體的結(jié)合被抑制。2、細胞壁的外膜孔蛋白表達降低，藥物進入細胞內(nèi)減少。3、誘導排出因子（Tet A-E，Tet K和Tet L）在細菌細胞膜表達，促進藥物排出細胞外。4. 細菌產(chǎn)生滅活酶。,具有交叉耐藥性

6、。,【體內(nèi)過程】,吸收： 四環(huán)素和土霉素口服吸收不完全，且受食物的影響。多西環(huán)素和米諾環(huán)素口服吸收快而完全，且不易受食物的影響。 四環(huán)素類可與金屬離子（Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+、Fe3+等）形成不吸收的絡合物，故應避免與鐵制劑、含鎂和鋁的抗酸藥及牛奶等同服。 抗酸藥降低胃液酸度，也不利于四環(huán)素類的吸收。,分布： 四環(huán)素類抗生素的血漿蛋白結(jié)合率差異較大。組織分布廣泛，主要集中在肝

7、、脾、皮膚、骨髓、牙齒和骨骼。能很好地滲透到大多數(shù)組織和體液中。能透過胎盤進入胎兒循環(huán)和羊水中；腦脊液中濃度低，約為血藥濃度的1/10。,代謝與排泄： 該類抗生素在肝臟中聚集濃縮，排入膽汁，其濃度為血藥濃度的5－10倍，進入腸道后可重新吸收形成肝腸循環(huán)。除多西環(huán)素和米諾環(huán)素主要在肝臟代謝外，其余四環(huán)素類抗生素主要以原形經(jīng)腎小球濾過，從腎臟排泄。,【臨床應用】,由于四環(huán)素類抗生素在世界范圍內(nèi)廣泛而持久的應用，已經(jīng)促使不

8、同種類的抗生素產(chǎn)生了耐藥性。四環(huán)素類作為飼料添加劑使細菌耐藥性進一步加重。近年來，其使用日益減少。,鑒于該類藥對于一些特殊病原體有相當活性，故仍作為首選或次選藥物，主要選用多西環(huán)素、米諾環(huán)素和四環(huán)素。,四環(huán)素類作為首選藥物可用于：1．衣原體感染： 性病性淋巴肉芽腫、鸚鵡熱、各種沙眼衣原體感染。2．立克次體感染： 流行及地方性斑疹傷寒、恙蟲病、Q熱等。3．支原體感染 肺炎支原體所致肺炎。4．回歸螺旋體感染

9、至今四環(huán)素仍是最有效藥物。5．布魯菌病 對急慢性布魯菌病均有效，重癥者可合用鏈霉素。,還可以首選用于： 鼠疫、霍亂、幽門螺桿菌引起的消化性潰瘍、肉芽腫鞘桿菌引起的腹股溝肉芽腫、卟啉單胞菌引起的牙周炎等。,其他適應癥,,① 慢性氣管炎冬季反復發(fā)作，以減少發(fā)作次數(shù)， 減輕癥狀。② 葡萄球菌、鏈球菌所致皮膚軟組織感染。③ 治療痤瘡、酒糟鼻： 四環(huán)素是目前治療酒糟鼻最有效的藥物之一， 療效與甲硝唑

10、相當。,1．胃腸道反應： 刺激胃粘膜，引起上腹部不適。個別患者出現(xiàn)消化 道潰瘍。,【不良反應】,2．二重感染： 口服或靜注均有較高的二重感染率，易發(fā)生在免疫功能低下者，常為耐藥菌引起。常見有白假絲酵母菌引起的身體腔道感染，其中以腸道感染最常見。嚴重者發(fā)生難辨梭菌引起的偽膜性腸炎。,3．影響牙齒和骨骼的發(fā)育： 四環(huán)素類能沉積在胎兒和嬰幼兒骨骼和牙齒中， 引起牙釉質(zhì)變黃及發(fā)育不全。妊娠、哺乳以及8歲

11、 以下兒童禁用。,4．肝腎毒性： 大劑量或靜脈注射可引起肝細胞脂肪變性、壞死。 腎功能正常者很少發(fā)生腎損害，但可加重原有腎功 能不全者的腎臟損害。多西環(huán)素和米諾環(huán)素較少發(fā) 生腎功能損害,5．光毒性 四環(huán)素類沉積于皮膚，導致紫外線吸收增加，出現(xiàn) 皮膚損害。,6 ．腦假瘤： 頭痛、顱內(nèi)壓升高、視神經(jīng)乳頭水腫、視力缺損等,7．前庭反應： 頭暈、眼花、惡心、嘔吐等

12、。米諾環(huán)素尤易發(fā)生。,8．過敏反應： 皮癥、藥物熱、神經(jīng)血管性水腫、嗜酸性粒細胞 增多等,二、各類四環(huán)素類藥物,（一）、四環(huán)素,1、對G+菌作用不及青霉素和頭孢菌素，對G-菌 作用不及氨基糖苷類和氯霉素2、對傷寒桿菌、副傷寒桿菌、綠膿桿菌、結(jié)核分 枝桿菌、真菌和病毒無效。3、由于耐藥菌增多，不良反應大，一般不做首 選藥。,（二）多西環(huán)素,應用四環(huán)素類藥的首選 強效、速效和長效

13、 很少引起二重感染 特別適用于腎外感染伴腎衰或膽道系統(tǒng)感染（顯著的肝腸循環(huán)，90%由糞便排泄）,（三）米諾環(huán)素,抗菌活性強于其他同類藥物 組織穿透力強，分布廣泛，腦脊液中濃度高于 同類其他藥物 半衰期長（11-22h） 一般不做首選藥（可逆性前庭反應）,,,第二節(jié) 氯霉素類抗生素,氯霉素類藥物特點：,① 大多數(shù)情況下為抑菌劑，脂溶性強，性質(zhì)極為 穩(wěn)定。② 抗菌譜廣，對需氧菌作用好，對厭氧菌活性 亦

14、十分強大，并對支原體、衣原體、立克次體 也有一定作用。③ 口服吸收好，易透過血腦屏障。④ 對血液系統(tǒng)有肯定的毒性作用。⑤ 兩品種間細菌對之有完全耐藥性。,【藥理作用】 對G－菌作用強于對G＋菌，在低濃度時即對流感桿菌、腦膜炎球菌和淋球菌具有強大殺菌作用。大多數(shù)腸桿菌科細菌和肺炎球菌、鏈球菌、白喉桿菌對氯霉素敏感，炭疽桿菌等革蘭陽性菌對其也較為敏感。對各類厭氧菌也有相當?shù)目咕钚?，如脆弱桿菌、梭形桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、

15、破傷風桿菌等。,一、氯霉素,對病原體如立克次體、螺旋體、衣原體、支原體等敏感。但對分枝桿菌、真菌、病毒和原蟲無作用。針對病原體不同，氯霉素有時是殺菌劑，更多情況下為抑菌劑。,,【作用機制】,氯霉素可作用于細菌70S核蛋白體的50S亞基，通過與rRNA分子可逆性結(jié)合，抑制由rRNA直接介導的轉(zhuǎn)肽酶反應而阻斷肽鏈延長，從而抑制細菌蛋白質(zhì)合成。由于哺乳動物線粒體的70S核蛋白體與細菌70S核蛋白體相似，高劑量的氯霉素也能抑制哺乳動

16、物線粒體的蛋白質(zhì)合成，產(chǎn)生骨髓抑制毒性，對哺乳動物胞質(zhì)80S核蛋白體抑制作用較弱。,氯霉素在rRNA上的結(jié)合區(qū)域，在功能上與大環(huán)內(nèi)酯類的結(jié)合區(qū)域相連，故二者間可因競爭結(jié)合而產(chǎn)生拮抗作用，或具有交叉耐藥性。,【耐藥性】,細菌對氯霉素的耐藥性主要是通過R因子編碼的氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶獲得的，此酶使氯霉素轉(zhuǎn)化為無抗菌活性的乙?；a(chǎn)物。銅綠假單胞菌、沙雷菌及大腸桿菌對氯霉素的耐藥則與細胞膜通透性發(fā)生改變有關(guān)，使氯霉素不易進入菌體而產(chǎn)生耐藥性，這

17、種通透性改變也可能是對多種藥物產(chǎn)生耐藥性的基礎(chǔ)。,【體內(nèi)過程】,1.吸收：氯霉素口服后吸收迅速而完全，棕櫚氯霉素口服后須在十二指腸水解成氯霉素才能吸收，峰濃度出現(xiàn)較晚也較低。琥珀氯霉素亦為氯霉素的前體藥物。,2．分布：血漿蛋白結(jié)合率為50%~60%。可廣泛分布到全身組織和體液。易透過血腦屏障，無論腦膜有無炎癥，腦脊液中均可達治療濃度，在新生兒和嬰兒的濃度更高。能透過胎盤屏障進入胎兒體內(nèi)，可分泌到乳汁。氯霉素尚可進入細胞內(nèi)發(fā)揮作用，抑

18、制胞內(nèi)菌，故對傷寒桿菌等細胞內(nèi)感染有效。,3．代謝與排泄：90%的藥物在肝內(nèi)與葡萄醛酸結(jié)合生成無活性產(chǎn)物，經(jīng)腎小管分泌排出；5%~10%的原形藥物從腎小球濾過由尿液排泄，可在尿中達有效治療濃度。t1/2為1.5~4 h。此藥為肝藥酶抑制劑，若與某些經(jīng)肝藥酶滅活代謝的藥物合用，可使后者的血藥濃度異常增高；而具有肝藥酶誘導作用的藥物則可加速氯霉素在肝內(nèi)代謝而降低其血濃度。,【不良反應與注意事項】,1．血液系統(tǒng)： 氯霉素最重要的

19、毒性反應是骨髓抑制，包括與劑量相關(guān)的可逆抑制和與劑量無關(guān)的不可逆抑制（再生障礙性貧血）。,骨髓抑制：較為常見。氯霉素抑制線粒體蛋白合成，使紅細胞攝鐵能力下降，抑制血紅蛋白生成，出現(xiàn)貧血，同時可伴有白細胞或血小板減少。,再生障礙性貧血：,發(fā)生原因可能為病人具有特殊體質(zhì)，對氯霉素分子中硝基苯基團特別敏感。,臨床表現(xiàn)為蒼白，皮膚粘膜瘀點，鼻出血，咽痛，黃疸，高熱等。,其發(fā)生與劑量大小、療程長短無關(guān)，一般發(fā)生在口服用藥后，通常用藥數(shù)周或數(shù)

20、月后發(fā)生。注射用藥極少發(fā)生。偶發(fā)生在氯霉素長期滴眼后。,少見、但后果嚴重，往往為不可逆、致死性。,用藥期間，檢測血象，一有異常立即停藥。,2．灰嬰綜合征：,早產(chǎn)兒和新生兒氯霉素用量過大時，出現(xiàn)循環(huán)衰竭、呼吸抑制、難治性代謝性酸中毒、發(fā)紺、休克等，40％患者在出現(xiàn)癥狀后2－3天死亡。發(fā)生原因：由于早產(chǎn)兒和新生兒的葡萄糖醛酸結(jié)合氯霉素能力低，腎臟清除能力弱，氯霉素用量過大時，導致氯霉素在體內(nèi)蓄積，干擾線粒體核糖體功能。較大

21、兒童或成人用藥劑量過大、或 肝腎功能不全時，也可發(fā)生。,3．其他：胃腸道反應6-磷酸葡萄脫氫酶缺乏的患者則容易誘發(fā)溶血性貧血?？梢鹉┥疑窠?jīng)炎、球后視神經(jīng)炎、視力障礙、視神經(jīng)萎縮及失明。也可引起失眠、幻視、幻聽和中毒性精神病。偶見各種皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫、及接觸性皮炎、結(jié)膜炎等。長期口服氯霉素可因腸道菌群被抑制而使維生素K合成受阻，誘發(fā)出血傾向，還能引起二重感染。,,【臨床應用】,由于血液毒性以及細菌耐藥性逐漸增多，氯

22、霉素的臨床應用日益受到限制，逐漸被頭孢菌素、喹諾酮類藥物等所代替，一般不做首選藥。,該類藥脂溶性大，通過血腦屏障、血眼屏障好，在某些感染性疾病中仍可應用。,應用時須有明確的適應證；有血液病史、過敏史者避免使用；早產(chǎn)兒、新生兒、孕婦、哺乳期不宜使用；掌握劑量療程；治療過程定期查血象，必要時進行血藥濃度檢測。,1．耐藥菌引起的嚴重感染 無法用青霉素類藥物的腦膜炎、多藥耐藥的流感嗜血桿菌感染，且病情危重，危及生命,2．傷寒桿菌及

23、其他沙門菌屬感染 由于流行期傷寒桿菌對氯霉素耐藥，一般用喹諾酮類或三代頭孢菌素治療。 非流行期傷寒桿菌一般對氯霉素敏感，可用于治療散發(fā)性傷寒。對復發(fā)病例仍可取得良好療效。,3．細菌性腦膜炎和腦膿腫 青霉素和氯霉素合用可作為治療腦膿腫的首選4. 立克次體感染： 對斑癥傷寒、Q熱和恙蟲病等立克次體重度感染的孕婦、兒童（8歲以下）或?qū)λ沫h(huán)素過敏者可選用。5．細菌性眼部感染： 敏感菌引起的外

24、眼、內(nèi)眼、全眼感染，治療沙眼。6．厭氧菌感染： 厭氧菌引起的腹腔炎、盆腔炎。重癥感染合用氨基糖苷 類抗生素。,【注意事項】,1．治療前、后以及療程中，系統(tǒng)監(jiān)護血象，發(fā)現(xiàn)異常立即停藥。 2、由于抑制肝藥酶，而抑制華法林、苯妥英鈉、甲苯磺丁脲和氯丙嗪等代謝，增強它們對機體的作用，甚至引起毒性反應。 3．利福平、苯妥英鈉、苯巴比妥等可促進氯霉素的代謝，使其血藥濃度降低而影響療效。,4．氯霉素與青霉素合用治療細菌性腦膜炎時，