年輕乳腺癌患者的輔助治療

1、年輕乳腺癌患者的輔助治療……要重視生育能力的保護(hù),中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院 王建東,“年輕乳腺癌”的定義,年輕乳腺癌發(fā)病率,我國(guó)發(fā)病率較歐美國(guó)家高 國(guó)外1.9% 國(guó)內(nèi)2.6%法國(guó) 52,000/年， 7% 小于40歲,病理學(xué)特點(diǎn),侵襲性更強(qiáng)病理組織學(xué)分級(jí)更高更具增殖活性更易侵犯脈管ER PR陰性比例較高預(yù)后相對(duì)較差,手術(shù)方式,保乳手術(shù)保留乳頭乳暈復(fù)合體乳腺切除術(shù)假體置入自體組織乳腺重建改良根治術(shù)…………

2、前哨淋巴結(jié)活檢腋窩淋巴結(jié)清掃,,,,NCCN指南,乳腺癌診療規(guī)范（2011年版）,（1）適應(yīng)證。  1）腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性；  2）對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目較少（1－3個(gè)）的絕經(jīng)后患者，如果具有受體陽(yáng)性、HER2陰性、腫瘤較小、腫瘤分級(jí)Ⅰ級(jí)等其它多項(xiàng)預(yù)后較好的因素，或者患者無(wú)法耐受或不適合化療，也可考慮單用內(nèi)分泌治療；  3）對(duì)淋巴結(jié)陰性乳腺癌，術(shù)后輔助化療只適用于那些具有

3、高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者（患者年齡＜35歲、腫瘤直徑≥2cm、分級(jí)Ⅱ－Ⅲ級(jí)、脈管瘤栓、HER2陽(yáng)性、ER/PR陰性等）。,,,,,,,,低,中,高,G1T≤2ER/PR +,年齡2,淋巴結(jié) 1-3 和 HER2 +, ER/PR -或淋巴結(jié) ≥4,淋巴結(jié)-, HER2 +,ER/PR -或 LVI 侵潤(rùn) 淋巴結(jié)1-3且 HER2-,ER/PR +,淋巴結(jié)-HER2 - LVI無(wú),,RISK,,RIS

4、K,低,中,高,,,乳腺癌的綜合治療使乳腺癌患者得以長(zhǎng)期存活或獲得治愈,,社會(huì)問(wèn)題,心理問(wèn)題,重視年輕乳腺癌患者生育能力的保護(hù),全身治療對(duì)生育能力的影響促黃體生成素釋放激素類似物（LH-RH類似物）對(duì)生育能力的保護(hù)作用乳腺癌患者生育對(duì)遠(yuǎn)期生存的影響胚胎冷凍技術(shù)---育齡乳腺癌患者保護(hù)生育能力最可靠的方法,閉經(jīng)的概念,原發(fā)性閉經(jīng)（primary amenorrhea）：年齡超過(guò)16歲、第二性征已發(fā)育、月經(jīng)還未來(lái)潮或年齡超過(guò)14

5、歲尚無(wú)第二性征發(fā)育者繼發(fā)性閉經(jīng)（secondary amenorrhea）正常月經(jīng)建立后月經(jīng)停止6個(gè)月按自身原有月經(jīng)周期計(jì)算停止3個(gè)周期以上者,化療與閉經(jīng),化療相關(guān)性閉經(jīng)取決于患者的年齡、具體使用的化療藥物、總體的藥物劑量。與年輕女性相比，高齡女性發(fā)生完全性卵巢功能衰竭和永久性不孕的幾率更高。這可能與年輕女性的原始卵泡儲(chǔ)備較大有關(guān)，這種儲(chǔ)備隨著年齡的增加逐漸衰退。

6、 Minton SE, 2002,化療藥物對(duì)月經(jīng)的影響—烷化劑,烷化劑（如環(huán)磷酰胺），在所有化療的藥物中引起卵巢功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)最大（與未暴露病人相比，風(fēng)險(xiǎn)比3.98）環(huán)磷酰胺的累積劑量越大，觀察到的絕經(jīng)發(fā)生率越

7、高。經(jīng)典的的CMF方案 年齡小于40歲的病人中閉經(jīng)的發(fā)生率為61%， 年齡大于40歲的患者中閉經(jīng)的發(fā)生率為95%。 Meirow D , 1999； Cuzick , 1990,化療藥物對(duì)月經(jīng)的影響—烷化劑,CEF方案方案（所有藥物第1天靜脈給予，環(huán)磷酰胺600mg/m2，表柔比星60mg/m2，氟尿嘧啶6

8、00mg/m2，共6個(gè)周期）會(huì)引起60%的病人發(fā)生閉經(jīng)。加拿大國(guó)家癌癥中心輔助試驗(yàn)National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group比較了CMF方案與FEC方案結(jié)果表明FEC方案中閉經(jīng)的發(fā)生率（51%）稍高于CMF方案（42.6%）。這個(gè)方案是劑量強(qiáng)化的氟尿嘧啶、表柔比星和環(huán)磷酰胺方案（環(huán)磷酰胺75mg/m2口服、1-14天，表柔比星60mg/m2靜滴，第1天和第8天

9、，氟尿嘧啶500mg/m2靜滴，第1天和第8天），共6個(gè)周期。 Venturini M, 2005； National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group，1998,化療藥物對(duì)月經(jīng)的影響--蒽環(huán)類,大多數(shù)基于蒽環(huán)類的方案合并閉經(jīng)的發(fā)生率較低，主要可能與環(huán)磷酰胺的累積劑量較低有關(guān)與CMF方案相比，阿霉素和環(huán)磷酰胺方案導(dǎo)致絕經(jīng)的發(fā)

10、生率為34%。 Bines J，1996,化

11、療藥物對(duì)月經(jīng)的影響—紫杉類,紫杉類一個(gè)包含了191例患者的研究表明高齡和在阿霉素和環(huán)磷酰胺方案中增加紫杉烷類藥物都會(huì)增加化療相關(guān)性閉經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)而且這種閉經(jīng)在40歲以上女性中更可能是不可逆的。年輕女性經(jīng)常甚至在閉經(jīng)6個(gè)月后恢復(fù)月經(jīng)而且增加的紫杉烷類對(duì)月經(jīng)影響并不明顯增加。

12、 Tham YL，2007,化療藥物對(duì)月經(jīng)的影響—紫杉類,有研究評(píng)估了增加紫杉醇或多西他賽后的影響。這些有限的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)年齡這個(gè)因素控制后，在阿霉素和環(huán)磷酰胺方案中增加紫杉烷類藥物對(duì)隨后化療相關(guān)性閉經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)的影響即使有也極小。紫杉類藥物有抑制有絲分裂紡錘體的功能，似乎引起永久性卵巢功能衰退的可能性更小

13、 Fornier，2005； Martin，2005,前瞻性研究—化療,評(píng)估了595例年齡25-40歲的早期乳腺癌女性患者，均接受了不同化療方案。研究發(fā)現(xiàn)接受含環(huán)磷酰胺總量較少方案的患者更可能維持月經(jīng)周期，比如阿霉素和環(huán)磷酰胺或紫杉烷類，阿霉素和環(huán)磷酰胺或多西紫杉醇、阿霉素和環(huán)磷酰胺。接受CMF方案的女性與阿霉素和環(huán)磷酰

14、胺或紫杉烷類，阿霉素和環(huán)磷酰胺或多西紫杉醇、阿霉素和環(huán)磷酰胺方案相比，更容易在化療第一個(gè)月出血（大約50%vs20%，風(fēng)險(xiǎn)比2.995%CI1.7-5），CMF組1年后出現(xiàn)月經(jīng)的可能性要小（OR0.37;95%CI0.37-0.67）。 Petrek JA，2006,,,Sonmerzer，2006,閉經(jīng)后的

15、生育能力恢復(fù),化療相關(guān)性閉經(jīng)可能會(huì)是可逆的如果女性在全身化療1年后仍然閉經(jīng)，卵巢功能就有可能不會(huì)恢復(fù)。少于11%的40歲以上女性和只有12%-15%的年輕女性在閉經(jīng)1年后重新恢復(fù)月經(jīng)周期。 Goodwin PJ，1999,,,閉

16、經(jīng)與乳腺癌治療的關(guān)系,卵巢雌激素在乳腺癌腫瘤形成和發(fā)展中起重要的作用。卵巢激素抑制在預(yù)防、輔助、緩解各環(huán)節(jié)中的正面效應(yīng)已經(jīng)被充分證實(shí)。毫無(wú)疑問(wèn)，尤其是在非常年輕的病人中，化療至少部分是通過(guò)化療相關(guān)性閉經(jīng)起作用的。 Gerber B2008. Borde F, 2003. Gnant M, 2006. Pritchard KI, 2002.,前瞻

17、性研究—內(nèi)分泌治療,無(wú)論是什么化療方案，三苯氧胺在1年和2年時(shí)對(duì)月經(jīng)周期都會(huì)有中等程度但顯著降低的影響（15%）。絕經(jīng)前期的女性在接受三苯氧胺治療后通常仍有月經(jīng)來(lái)潮，盡管月經(jīng)周期會(huì)變得不規(guī)律。三苯氧胺對(duì)卵巢的影響被認(rèn)為是可逆的和暫時(shí)的。但在懷孕期間，不宜繼續(xù)服用他莫昔芬.(動(dòng)物研究表明，增加流產(chǎn)幾率，并增大乳腺腫瘤風(fēng)險(xiǎn))

18、 Maltaris t,2008. Petrek JA，2006.,靶向藥物對(duì)生育能力的影響,2006年，有研究初步評(píng)估了最新治療方案的風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)增加曲妥單抗對(duì)生育能力沒(méi)有決定性影響。

19、 Abusief ME，2006,小結(jié),全身化療會(huì)引發(fā)閉經(jīng)對(duì)部分患者會(huì)引發(fā)絕經(jīng)細(xì)胞毒藥物，如環(huán)磷酰胺，對(duì)卵巢功能影響較大蒽環(huán)類，紫杉類藥物對(duì)卵巢功能影響較小他莫昔芬對(duì)生育能力影響較小曲妥珠單抗對(duì)生育能力影響不明顯,重視年輕乳腺癌患者生育能力的保護(hù),全身治療對(duì)生育能力的影響促黃體生成素釋放激素類似物（LH-RH類似物）對(duì)生育能力的保護(hù)作用乳腺癌患者生育對(duì)遠(yuǎn)期生存的影

20、響胚胎冷凍技術(shù)---育齡乳腺癌患者保護(hù)生育能力最可靠的方法,LHRH-a可使患者盡快恢復(fù)月經(jīng),早期乳腺癌患者在化療期間使用促黃體釋放激素類似物（LHRH-a）可以造成短暫卵巢抑制，避免化療導(dǎo)致的閉經(jīng)小于40歲 29例， 17例閉經(jīng)患者中，16例（94%）恢復(fù)了月經(jīng)大于40歲 閉經(jīng)12例 5例（42%）恢復(fù)化療期間不用（LHRH-a）的小于40歲的患者，化療致閉經(jīng)后，58%患者恢復(fù)，而大于40歲的患者，僅有15%左右恢復(fù),LHR

21、H-a可使患者盡快恢復(fù)月經(jīng),觀察100例患者，化療期間及其后1年接受戈舍瑞林治療中位隨訪6年67%恢復(fù)月經(jīng)小于40歲患者，100%恢復(fù)只有3例懷孕動(dòng)物實(shí)驗(yàn)支持以上結(jié)果 Recchia，2006,LHRH-a可

22、使患者盡快恢復(fù)月經(jīng),另一項(xiàng)研究中，24例患者中有23例恢復(fù)月經(jīng)這些患者試圖懷孕，5例患者6次懷孕，3例次流產(chǎn)，1例先天畸形中止妊娠，1例生產(chǎn)，1例正在懷孕過(guò)程中 Fox KR

23、，2003,,爭(zhēng)議：化療期間同時(shí)口服他莫昔芬會(huì)阻止癌細(xì)胞增殖，降低化療藥物的殺傷作用也有研究認(rèn)為，化療期間使用戈舍瑞林會(huì)有同樣的作用戈舍瑞林對(duì)生育能力的保護(hù)目前尚無(wú)相關(guān)臨床研究結(jié)果 Ambrosone，2006

24、,重視年輕乳腺癌患者生育能力的保護(hù),全身治療對(duì)生育能力的影響促黃體生成素釋放激素類似物（LH-RH類似物）對(duì)生育能力的保護(hù)作用乳腺癌患者生育對(duì)遠(yuǎn)期生存的影響胚胎冷凍技術(shù)---育齡乳腺癌患者保護(hù)生育能力最可靠的方法,乳腺癌患者生育對(duì)遠(yuǎn)期生存的影響,幾乎所有的研究都表明，綜合治療后再生育的乳腺癌患者遠(yuǎn)期生存都優(yōu)于同齡不生育者但都屬于回顧性研究開展前瞻性研究難度極大,Effect of a subsequent pregnancy

25、on outcome in breast cancer survivors,重視年輕乳腺癌患者生育能力的保護(hù),全身治療對(duì)生育能力的影響促黃體生成素釋放激素類似物（LH-RH類似物）對(duì)生育能力的保護(hù)作用乳腺癌患者生育對(duì)遠(yuǎn)期生存的影響胚胎冷凍技術(shù)---育齡乳腺癌患者保護(hù)生育能力最可靠的方法,生育能力保護(hù)措施,The most effective approach to date is embryo cryopreservation.

26、The human embryo is very resistant to damage caused by cryopreservation. The post-thaw survival rate of embryos is in the range of 35% to 90%, while implantation rates are between 8% and 30%; if multiple embryos are a

27、vailable for cryopreservation, cumulative pregnancy rates can be more than 60% . Delivery rates per embryo transfer using cryopreserved embryos are reported to be in the range of 18% to 20% .

28、 Seli E, Tangir J.. Curr Opin Obstet Gynecol. 2005;17:299–30

29、8,Fertility preservation options for breast cancer patients,總 結(jié),對(duì)于年輕、有生育意向的乳腺癌患者，應(yīng)在治療前告知有關(guān)生育的問(wèn)題，并向優(yōu)生醫(yī)學(xué)專家咨詢化療對(duì)生育功能有影響在可能的情況下，應(yīng)減少烷化劑的用量及周期數(shù)他莫昔芬、曲妥珠單抗對(duì)生育能力影響不大化療期間注射LH-RH類似物可使年輕患者盡快恢復(fù)月經(jīng)乳腺癌患者懷孕不減少遠(yuǎn)期生存率胚胎冷凍技術(shù)是目前最有效、可行的保