新藥藥理毒理研究問題分析定稿成都程魯榕

1、,,程魯榕 (僅代表個人觀點) 2010.11.24,新藥申報的藥理毒理 技術(shù)要求與問題分析,,一、新藥研發(fā)的環(huán)境 二、藥理毒理研究的基本要求 三、藥理毒理研究與問題分析 四、小結(jié),主要內(nèi)容,一、新藥研發(fā)的環(huán)境,新藥研發(fā)的環(huán)境

2、近年批準(zhǔn)的新化學(xué)分子實體藥物( new molecular entity drugs-NMEs),FDA,,石永進 中國處方藥 , 2010, (02),121項NME臨床研究 - 有效性（缺乏或太弱） - 安全性（毒性反應(yīng)大） - 經(jīng)濟等（市場、投資回報）有效性 46％安全性 40％經(jīng)濟 7％其他 7％,失敗原因分析,療效不

3、佳、毒性反應(yīng)、臨床ADR 占NCE中止的 50％～86％ Ⅰ期臨床： 30% Ⅱ期臨床： 33% Ⅲ期臨床： 30% IV期、上市后： ？,失敗原因分析,我國新藥研發(fā)環(huán)境 技術(shù)瓶頸制約 經(jīng)驗儲備不足 研發(fā)盲從性大 創(chuàng)新失敗率高,我國加強藥品注冊審批力度 2008年:受理注冊3413件 與2

4、006、2007年比：下降75%、18% 仿制藥、簡單改劑型：下降85%、46% 批件： 2006年：7761 2007年： 758 張華吉 《2008年國產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析》,中國新藥雜志 2009, 18 (7),張華吉 《2008年國產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析》 中國新藥雜志 2009, 18 (7),,,二、藥理毒理研究的基本要求,,涉及內(nèi)容 問題環(huán)節(jié) 關(guān)注要點,藥理

5、研究 - 主要藥效學(xué) 體外藥效學(xué) 體內(nèi)藥效學(xué) 作用機制 - 藥代動力學(xué),涉及內(nèi)容,毒理研究 一般藥理 急性毒性 長期毒性（毒代動力學(xué)） 生殖毒性、遺傳毒性、致癌性 過敏性、刺激性、溶血性試驗 光毒性、藥物依賴性、免疫毒性等,涉及內(nèi)容,據(jù)統(tǒng)計僅<5% 化合物通過初篩進入IND 其中 < 2%上市 失敗原因

6、 動物毒性： 11 % 有效性： 30 % 人體ADR： 10 % 藥代： 39 %（已明顯降低） - 生物利用度 - 關(guān)聯(lián)靶器官 - 代謝產(chǎn)物,問題環(huán)節(jié),創(chuàng)新化學(xué)藥品 146個(2006.1- 2008.12) 國產(chǎn)：85個[54個會后發(fā)補（63.5%）]藥學(xué)：31個(

7、57%)藥效：24個(44%) 藥代：27個(50%) 非臨床或臨床安全性:38個(70%)臨床試驗方案:24個(44%)楊志敏等- Food and Drug 2009 , 11 (5) - Chinese Journal of New Drugs 2009, 18 (13),新藥立項需關(guān)注的問題 - 前期準(zhǔn)備工作,關(guān)注要點,立項關(guān)注 了解法律法規(guī)

8、 熟悉技術(shù)要求 藥物背景調(diào)研 新藥立項論證,立項關(guān)注 - 了解法律法規(guī) 《中華人民共和國藥品管理法》 2001年12月1日 《中華人民共和國藥品管理法實施條例》 2002年9月15日起施行 《藥品注冊管理辦法》 2007年10月1日,《藥品注冊管理辦法》,第十三條　申請人應(yīng)當(dāng)提供充分可靠的研究數(shù)據(jù)，證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，并對全部資料的真實性負責(zé)。第十四條　藥品注冊所報送的

9、資料應(yīng)當(dāng)完整、規(guī)范，數(shù)據(jù)真實、可靠；引用未公開發(fā)表的文獻資料應(yīng)當(dāng)提供資料所有者許可使用的證明文件。,《藥品注冊管理辦法》,第二十三條　藥物研究機構(gòu)應(yīng)當(dāng)具有與試驗研究項目相適應(yīng)的人員、場地、設(shè)備、儀器和管理制度，并保證所有試驗數(shù)據(jù)和資料的真實性；所用實驗動物、試劑和原材料應(yīng)當(dāng)符合國家有關(guān)規(guī)定和要求。,申報資料審查,化學(xué)藥品5、6類(1253) - 184 （15%） - 496 （40%）問題- 完整性、數(shù)據(jù)真實性

10、藥學(xué)、基本情況、管理信息 生物等效性、藥理毒理 避免遺漏重要研究 - 退出審評程序 - 補充資料,延長申報時限,SFDA - 國食藥監(jiān)安[2006]587號 推進實施《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》 自2007年1月1日起，新藥臨床前安全性評價研 究必須在經(jīng)過GLP認證的實驗室進行。范圍：未在國內(nèi)上市銷售的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效

11、成分、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑 ；中藥注射劑 。,關(guān)注動態(tài)管理規(guī)范要求,,某研究所： 顆粒劑改咀嚼片 受理日為2005.7.6 - 簡單改劑型 2005.6.23：國食藥監(jiān)注[2005]238號文： 自本通知發(fā)布之日起，除靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型的其他簡單改變劑型的申請以及增加新適應(yīng)癥的注冊申請，應(yīng)當(dāng)由具有相應(yīng)生產(chǎn)條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)提出”。,關(guān)注動態(tài)管理規(guī)范要求,立項關(guān)注 -熟悉技術(shù)

12、要求 最新指導(dǎo)原則和技術(shù)要點藥物致癌試驗必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則     [2010]化學(xué)藥物長期毒性試驗技術(shù)指導(dǎo)原則  [2005 ]化學(xué)藥物非臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則  [2005]化學(xué)藥物急性毒性試驗技術(shù)指導(dǎo)原則  [2005 ]抗HIV藥物藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則  [2006]化學(xué)藥物刺激

13、性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則     [2005]化學(xué)藥物一般藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則     [2005]化學(xué)藥物臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則  [2005]化學(xué)藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則—藥理毒理研究資料綜述  [2006]藥物非臨床依賴性研究技術(shù)指導(dǎo)原則  

14、60;  [2007]藥物遺傳毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則  [2007]藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則  [2007] 化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）  [2008]多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求（試行）     [2008]……,立項關(guān)注 -熟悉技術(shù)要求 最新指導(dǎo)原則和技術(shù)要求中藥、天然藥物長期毒性研究技術(shù)指導(dǎo)

15、原則  [2005] 中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則  [2005] 中藥、天然藥物局部刺激性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則  [2005]中藥、天然藥物一般藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則     [2005]中藥、天然藥物免疫毒性（過敏性、光變態(tài)反應(yīng)）研究技術(shù)指導(dǎo)原則  [2005] 中藥、天然藥物注射劑基本技

16、術(shù)要求  [2007]中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則  [2008]含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則  [2008] 中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求     [2008] ……,立項關(guān)注 -熟悉技術(shù)要求 最新指導(dǎo)原則和技術(shù)要求國家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等5個藥品審評技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

17、 (2008-06-18) 附件： 1．中藥工藝相關(guān)問題的處理原則2．含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則3．中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求4．中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則5．中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問題的處理原則,立項關(guān)注 -熟悉技術(shù)要求 最新指導(dǎo)原則和技術(shù)要求國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)等5個藥品審評技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) (2008-06-11) 附件： 1．化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)2

18、．多組分生化藥技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)3．中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不明確的判定標(biāo)準(zhǔn)及處理原則4．含瀕危藥材中藥品種處理原則5．化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標(biāo)準(zhǔn),注意法規(guī)：不可能涵蓋所有管理問題指南：不可能涵蓋所有技術(shù)問題 原則：根據(jù)具體藥物特點、要求 動態(tài)跟蹤、科學(xué)設(shè)計 滿足當(dāng)前安全有效技術(shù)評價要求,立項關(guān)注 -藥物背景調(diào)研 - 所研究藥物基本情況 如結(jié)構(gòu)/組分，物理化學(xué)特性 同

19、類藥物結(jié)構(gòu)/組分的可能作用機制 同類藥物的相關(guān)試驗數(shù)據(jù)與文獻 - 上市情況（安全、有效） - 重要ADR：最新報道、修改說明書,立項關(guān)注 -藥物背景調(diào)研SFDA撤銷甲磺酸培高利特 自2008年1月1日，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位應(yīng)停止生產(chǎn)、銷售和使用甲磺酸培高利特制劑。該藥品批準(zhǔn)證明文件將被撤銷。 1988年-2008年 美撤出市場: 增加心臟瓣膜損害的風(fēng)險,立項關(guān)注 -藥物背景調(diào)研SF

20、DA撤銷鹽酸芬氟拉明 2009年1月決定停止鹽酸芬氟拉明原料藥和制劑的在我國的生產(chǎn)、銷售和使用，撤銷其批準(zhǔn)證明文件。 1973年-2009年鹽酸芬氟拉明可引起心臟瓣膜損害、肺動脈高壓、心力衰竭、心動過速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈等嚴(yán)重不良反應(yīng) 綜合評價：國內(nèi)外監(jiān)測和研究資料表明 - 用于減肥風(fēng)險大于利益,立項關(guān)注 -藥物背景調(diào)研SFDA關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制

21、劑 2010年9月25日發(fā)布：關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑的安全性問題及其國外采取的新監(jiān)管措施。 - 2010年9月23日EMEA建議暫停文迪雅（羅格列酮片）、文達敏（羅格列酮和二甲雙胍復(fù)方制劑）和Avaglim（羅格列酮和格列美脲復(fù)方制劑）的上市許可。其評估了目前已有的限制性措施后，無法找到其他方法降低其心血管風(fēng)險，故得出其效益不再大于其風(fēng)險。 同日，F(xiàn)DA發(fā)布信息，嚴(yán)格限制文迪雅的使用。 自羅格列酮2000年上市以來，

22、認為其與液體潴留和增加心衰風(fēng)險有關(guān)，目前累積的數(shù)據(jù)支持其可增加心血管風(fēng)險這一結(jié)論。,立項關(guān)注 - 藥物背景調(diào)研 SFDA修訂拉莫三嗪片說明書2008年11月19日，發(fā)布《關(guān)于修訂拉莫三嗪片說明書的通知》- 為控制拉莫三嗪片的使用風(fēng)險，保證患者用藥安全，國家局決定對該產(chǎn)品說明書進行修訂，在說明書〔注意事項〕項下增加相關(guān)內(nèi)容：自殺風(fēng)險：….,立項關(guān)注 - 藥物背景調(diào)研修訂多巴胺受體激動劑制劑說明書 SFDA 2009年1

23、月24日發(fā)布《關(guān)于修訂多巴胺受體激動劑制劑說明書的通知》 ，修改如下： 在左旋多巴（包括含有左旋多巴的復(fù)方制劑）、溴隱亭、α-二氫麥角隱亭、吡貝地爾和普拉克索制劑的說明書〔不良反應(yīng)〕項下增加“國外已有患者使用多巴胺受體激動劑類藥品治療帕金森病后出現(xiàn)病理性賭博、性欲增高和性欲亢進的病例報告，尤其在高劑量時，在降低治療劑量或停藥后一般可逆轉(zhuǎn)?！?,立項關(guān)注 - 立項論證 新藥研究是一項系統(tǒng)工程 - 試驗方案設(shè)計的關(guān)聯(lián) 與其

24、他學(xué)科密切相關(guān) - 臨床目標(biāo) - 疾病特點 - 用藥人群 - 用藥周期 - 用藥順應(yīng)性 …,新藥研發(fā)失敗原因分析 2007年10月，將吸入性胰島素類產(chǎn)品 Exubera撤市 - 順應(yīng)性:肺功能測試 - 肺癌風(fēng)險 - 市場 引發(fā)的后續(xù)研發(fā)思考新的吸入性胰島素產(chǎn)品Afrezza (不需測試，不增加肺癌風(fēng)險) 能否獲得FDA批準(zhǔn)? 是否優(yōu)于Exube

25、ra?,關(guān)注 - 新藥立項論證 臨床病例選擇的難易程度 疾病周期與藥物特點關(guān)系 制定評價指標(biāo)的難易程度 新藥臨床研究的風(fēng)險環(huán)節(jié),立題依據(jù)：A藥胃腸道不良反應(yīng)(發(fā)生率?) B藥減少胃腸道不良反應(yīng)問題：B藥說明書：無胃腸道保護作用 B藥新適應(yīng)證申報:胃腸道保護作用？ 評估復(fù)方研究最好在單方確定其藥效后再申報二次申報: 補充資料的說服力?,例,確定臨床目

26、標(biāo)（在篩選基礎(chǔ)上）適應(yīng)證 — 正確的疾病名稱 — 治療、預(yù)防、輔助治療發(fā)病特點：短期、自限性、反復(fù)發(fā)作…常規(guī)治療：手術(shù)、藥物、聯(lián)合觀察指標(biāo)：終點指標(biāo)/替代指標(biāo)使用人群：正常、病人、兒童、孕婦,立項關(guān)注 - 新藥立項論證 了解當(dāng)前疾病治療方案- 疾病常規(guī)療法：手術(shù)治療、局部治療、全身治療 目前常規(guī)治療方案：如抗HIV、TB

27、 聯(lián)合用藥？- 抗微生物藥物: 耐藥菌問題 疾病特點:短/長期、反復(fù)發(fā)作、季節(jié)性特點等 疾病分類- 腦中風(fēng)的分類、分期、分型 中醫(yī)證候的界定等 與評價相關(guān)的臨床關(guān)鍵指標(biāo) 終點指標(biāo)、中期指標(biāo) 終點指標(biāo)：組織學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)等 死亡、生命周期,,創(chuàng)新藥 慢性丙型病毒性肝炎目前推薦: 干擾素+利巴韋林 治療6～12個月資料:

28、無本品與丙肝標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合用藥試驗無聯(lián)合用藥的耐受性試驗無藥代相互作用的試驗,例,XXX 栓（A藥殺精子+ B消毒防腐劑）預(yù)治艾滋?。珀幍纼?nèi)精子和艾滋病病毒）藥效體內(nèi)試驗 - 抗艾滋病毒？ 目前治則： - 預(yù)防原則：避孕套 - 治療：口服抗病毒藥等A藥對陰道上皮細胞有損傷B藥對陰道正常菌群有非特異性殺滅作用，WHO證明該損傷可增加HIV的感染及發(fā)病，有害無益 結(jié)論：與目前提倡的預(yù)、治原則相悖

29、社會問題：對艾滋病預(yù)防的擔(dān)憂？,例,確定臨床目標(biāo)（在篩選基礎(chǔ)上） 確定用藥人群不同人群：成人、兒童、孕婦、老人了解病理/生理特點 確定動物選擇范圍和指標(biāo)年齡段：老年用藥（老齡動物）孕婦用藥（懷孕動物）兒童用藥（幼年動物？）性別：女性/男性用藥（單一性別動物）,功能主治：活血行滯，理氣止痛。 用于氣滯血瘀型原發(fā)性痛經(jīng) 動物：雄性動物急毒：制劑給藥，未達最大給藥量長毒：多項指標(biāo)異常，且呈量效

30、關(guān)系結(jié)論：補做提取物急毒試驗 補做雌性犬長毒？,例,適應(yīng)證：治療骨質(zhì)疏松癥無單一動物能重復(fù)所有人類骨質(zhì)疏松癥的特點 通常要求≥2種動物模型 - 去卵巢大鼠模型 - 非嚙齒動物模型（即較大具骨骼重建的種屬） 有證據(jù)表明狗可能不是好的模型 指標(biāo)：骨吸收及形成的生化指標(biāo) 骨結(jié)構(gòu)的組織形態(tài)分析 骨密度測量和骨強度的生物力學(xué)測試 對2種長骨（股骨和脛骨

31、）及腰椎體進行組織形態(tài)學(xué)、密度和生物力學(xué)分析,例,,三、藥理毒理研究與問題分析,藥理毒理研究主要內(nèi)容 的問題分析,關(guān)注藥理毒理研究重要環(huán)節(jié) 能否進入臨床研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)臨床前研究預(yù)測臨床的可能性 - 提高體外與體內(nèi)試驗的相關(guān)性 - 提高動物與人體試驗的相關(guān)性 通過動物試驗，盡可能降低臨床試驗風(fēng)險 降低藥物開發(fā)在臨床期間的淘汰率,IV期,6～12 年,,,動物安全性研究,創(chuàng)新藥

32、研發(fā)不同階段研究重點,,作用機制研究,動物有效性/藥代研究,動物毒性： 11 % 有效性： 30 % 藥代： 39 %,失敗原因,,藥理毒理研究內(nèi)容 16、藥理毒理研究資料綜述。   17、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻資料。   18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。   19、急性毒性試驗資料及文獻資料。   

33、;20、長期毒性試驗資料及文獻資料。   21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的 試驗資料及文獻資料。 23、致突變試驗資料及文獻資料。   24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。   25、致癌試驗資

34、料及文獻資料。   26、依賴性試驗資料及文獻資料。 27、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻資料。,化藥,藥理毒理研究內(nèi)容 19、藥理毒理研究資料綜述。  20、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻資料。 21、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。  22、急性毒性試驗資料及文獻資料。  23、長期毒性/依賴性試驗資料及文獻資料。  24

35、、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局 部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要 與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和 文獻資料。  25、遺傳毒性試驗資料及文獻資料。  26、生殖毒性試驗資料及文獻資料。  27、致癌試驗資料及文獻資料。  28、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻資料。,中藥,

36、藥理,毒理,藥動,如何降低 新藥研發(fā)問題？,將才、人才、知識、經(jīng)驗…,,有效≠ 立題成立安全≠ 立題成立可控≠ 立題成立,建立系統(tǒng)研究的概念,,,,,系統(tǒng)工程,科學(xué)評價,規(guī)避失敗,常見藥理毒理研究問題有效性不支持- 針對擬定的臨床適應(yīng)證安全性不保證-針對擬定的臨床適應(yīng)證、用藥人群、周期總體評價無優(yōu)勢-針對已上市的同類品種,,,問題規(guī)避的重要環(huán)節(jié),藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見問題

37、- 確定臨床適應(yīng)證,- 確定臨床適應(yīng)證 新藥研發(fā)最先起步的立項基礎(chǔ) 為藥學(xué)/臨床研究提供生物學(xué)支持 為開展其他研究提供基本參考依據(jù) 決定進入臨床研究的重要條件之一,主要藥效學(xué)研究,作用機制的研究,,適應(yīng)證目標(biāo)定位不明確 撒大網(wǎng) 碰大運,規(guī) 避,,研發(fā)目標(biāo)定位不確定 - 影響研發(fā)整體系統(tǒng)安排 -

38、 增加研究和投資的風(fēng)險,,后果,適應(yīng)證： 原發(fā)性白細胞減少癥 營養(yǎng)不良性貧血 原發(fā)性和單純性血小板減少 慢性疾病免疫功能低下者，包括糖尿病II型、膠原系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等。此外還包括腫瘤放、化療后間歇期白細胞及血小板減少的患者。,例,適應(yīng)證： 治療動脈硬化引起的各種疾病，并可作為治療神經(jīng)炎和心肌炎的輔助藥物，有利于胃腸蠕動和消化腺分泌，促進消化，增強人體免疫力，改善營養(yǎng)，增強體質(zhì)，防止過度疲勞，對全身多種疾病有

39、輔助治療作用如全身感染、高熱、糖尿病、甲狀腺機能亢進和妊娠期等。,例,功能主治 女性精血虧虛，內(nèi)分泌失調(diào)引起的機能衰退綜合癥、骨質(zhì)疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多夢、頭痛、消渴、夜尿頻多…結(jié)論 適應(yīng)證:不支持 - 臨床定位過于寬泛且不明確 - 因定位過寬，藥效缺乏針對性,例,,確定臨床目標(biāo) 不宜寬多 準(zhǔn)確定位 先宜后難 分期申報,建議,,藥效

40、設(shè)計脫離常規(guī)臨床方案 治療 預(yù)防 聯(lián)合 輔助,規(guī) 避,了解最新進展適應(yīng)證 - 腫瘤治則(全身/局部) - 抗艾滋病 - 抗結(jié)核病,聯(lián)合 治療,輔助治療目標(biāo)明確抗腫瘤輔助治療 - 放療：哪類放射？ - 化療：哪類化藥？,癥狀 ？指標(biāo) ？,,適應(yīng)證：擬針對放、化療 引起的心臟損傷問題

41、：化療方案不明確藥效學(xué)：,,未提供 化療模型,例,,復(fù)方XXXX凝膠 A藥+B藥 動力學(xué): A、B藥動力學(xué)不一致 A藥: 治療尖銳濕疣 B藥: 局部麻醉藥降低A局部刺激和疼痛 臨床順應(yīng)性、必要性 ？ 臨床治則，根據(jù)藥代，應(yīng)用B藥止痛再涂A藥 - 固定組方優(yōu)于兩藥序貫療法？資料不完整：局部應(yīng)用A藥后疼痛發(fā)生的開始時間、 持續(xù)時間；B 藥局部止痛起效時間、持續(xù)

42、時間？ 兩單方相互影響、配比選擇？ 完整和破損皮膚的藥代？ 立題的合理性？,例,藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見問題 - 確定臨床給藥途徑/劑型,,給藥途徑/劑型與臨床疾病關(guān)系 適用性 順應(yīng)性,規(guī) 避,XXX 噴霧劑 適應(yīng)證：陰

43、道炎臨床疾病部位給藥的特點？給藥劑型的適用性？臨床使用的順應(yīng)性？,2007.6,例,XXX 貼劑 適應(yīng)證：治療心絞痛臨床疾病的發(fā)病特點？藥物療效的強度和起效時間？臨床疾病與劑型的適應(yīng)性？,例,XXX 注射液 適應(yīng)證：治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 臨床順應(yīng)性差 臨床有更安全的同類藥,例,劑型選擇與臨床適應(yīng)證 臨床疾病特點、順應(yīng)性 - 用藥人群 - 用藥周期 - 用藥部位例：急癥：丸劑、貼劑

44、 慢性?。鹤⑸鋭?腔道：噴霧劑 成人：栓劑 兒童：膠囊劑,,盲目申報新藥 盲目鋪開試驗項目 試驗之間的關(guān)聯(lián)性 - 研究的先后關(guān)聯(lián)

45、 - 數(shù)據(jù)的借鑒關(guān)聯(lián) - 評價的依存關(guān)聯(lián),規(guī) 避,,創(chuàng)新藥 （1.1） 新型分子結(jié)構(gòu)： 以超分子化合物及其化學(xué)理論為基礎(chǔ) 與通常經(jīng)共價鍵、離子鍵等結(jié)構(gòu)不同 其結(jié)構(gòu)特征未確認 - 有效控制質(zhì)量指標(biāo) ？ - 安全、有效研究與評價

46、？,例,藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見問題 - 確定動物試驗方案,,創(chuàng)新藥 - 試驗方案設(shè)計 問題： 適應(yīng)證定位：幾種？ 藥效確認：模型？ 適用人群：兒童/成人？,,試驗?zāi)Ｐ团c臨床不相關(guān) 針對臨床適應(yīng)證模型,規(guī) 避,,適應(yīng)證：治療過敏性鼻炎提供的試驗：- 鎮(zhèn)痛- 抗菌- 抗病毒試驗 - 抗過敏試驗 ？ 抗炎試驗 ？,例,適應(yīng)證：治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥

47、藥效學(xué)試驗：預(yù)防給藥 維A酸/糖皮質(zhì)激素模型 補充：去卵巢大鼠模型 高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松模型結(jié)論：去卵模型動物治療性試驗周期較長 - 完成藥效試驗后再重新申報,例,,XXX適應(yīng)證：治療肝癌藥效： 動物抗腫瘤作用無法評價 - 缺乏關(guān)鍵性的模型 裸鼠移植瘤試驗 結(jié)論：提供的資料不具備進行臨床研究的條件,例,動物模

48、型原則：盡量選擇公認的、與人類相關(guān)的病理模型根據(jù)疾病、用藥人群考慮以下因素 - 動物與人之間的受體差異 - 動物與人之間的PK差異 - 動物與人類疾病病生理特點的異同,,劑量設(shè)計不考慮其他試驗 最低起效劑量 最佳有效劑量,規(guī) 避,XXX 注射液適應(yīng)證:抗腫瘤安全窗窄:有效劑量接近中毒劑量評價角度 - 最佳有效劑量不等于最適宜劑量 - 最低起效劑量？,例,,適

49、應(yīng)證：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 藥效劑量： 5、10、20 mg/kg （P<0.01）毒性高劑量： - 80 mg/kg ：ALT、AST升高（P<0.01） 肝組織病理異常 - 40 mg/kg ：ALT、AST升高（P<0.05） - 10 mg/kg：安全

50、劑量,,例,,作用機制與藥效不相關(guān) 探索研究 確認研究,規(guī) 避,,創(chuàng)新藥 臨床適應(yīng)證：治療2型糖尿病和血脂紊亂。新作用機制：與糖尿病和血脂間的關(guān)聯(lián)？國外進展：同類該作用機制藥物研究？糖尿?。后w外與體內(nèi)模型（無）相關(guān)性？體外藥效：均為預(yù)防給藥定位：降血脂為主還是降糖為主？,例,XXX注射液 1類 1.改善急性腦梗死的神經(jīng)癥狀和功能障礙。2.急性顱腦損傷。動物藥效：藥

51、效作用較弱 給藥組死亡率 > 模型組遠期效果：缺乏藥效試驗立題依據(jù)是否成立？ 適應(yīng)癥特征：急癥及其治則 作用機制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？,例,藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見問題 - 確定動物試驗結(jié)果與目標(biāo)關(guān)聯(lián)性,,試驗結(jié)果不支持臨床適應(yīng)證 試驗項目 試驗結(jié)論,規(guī) 避,適應(yīng)證：治療肝癌 藥效學(xué)：移植性S180肉瘤模型：40%

52、 裸鼠肝癌移植瘤模型：30% 生命延長率：28% 定位：肝癌治療？ 輔助治療？ 指標(biāo)改善？,例,適應(yīng)證：治療皮膚損傷 解毒、消腫、止痛、收斂生肌藥效學(xué)：皮膚損傷模型創(chuàng)面愈合結(jié)論：不足以證明其目標(biāo)設(shè)定 1) 抑菌作用 2) 對毛細血管的通透性; 3) 抗?jié)B出作用; 4) 創(chuàng)面組織含水量測定…,例,適應(yīng)

53、證：治療骨質(zhì)疏松 動物試驗：預(yù)防給藥 治療的有效性？ - 預(yù)防：使用卵巢切除動物模型的預(yù)防試驗研究中，應(yīng)該在卵巢切除后立即開始治療。 - 治療：開始治療前應(yīng)證明卵巢切除后已存在明顯的骨質(zhì)疏松 結(jié)論： 由于試驗周期較長- 重新申報,例,適應(yīng)證：治療乙型肝炎病毒體內(nèi)外試驗：直接抗病毒作用弱 無作用機制研究 文獻報道不支持根據(jù)

54、其他同類成分提示 降低肝臟轉(zhuǎn)氨酶,例,適應(yīng)證：治療腸易激惹綜合征（腹瀉型）藥效不支持治療腸易激綜合征的有效性- 補充動物藥效試驗對動物腹瀉模型及腸道內(nèi)容物運動的影響對豚鼠離體回腸收縮的影響對整體動物結(jié)腸內(nèi)氣囊壓力曲線變化影響與5HT3、5HT4、M1等受體關(guān)系的相關(guān)試驗。,例,,試驗結(jié)果不支持臨床安全性 試驗項目 試驗結(jié)論,規(guī) 避,,XXX 注射液 心血管系統(tǒng)一般藥

55、理：抑制協(xié)調(diào)功能、先興奮后抑制急毒：注射中見抽搐、呼吸急促、大小便失禁，死亡多在5min內(nèi)長毒：大鼠安全范圍 2倍 犬為1.5倍（煩躁、肢體強直、驚厥） 治療心血管疾?。可扯荆盒坌泽w重增長緩慢，睪丸、附睪系數(shù)顯著增高；孕鼠吸收胎明顯增加,例,XXX 注射液 抗腫瘤藥藥效與中毒劑量接近：2倍毒性：死亡快 - CNS毒性 - 嚴(yán)重肺水腫和出血 - 嚴(yán)重的

56、局部刺激性,例,,申報資料不完整 管理規(guī)定 與其他學(xué)科的關(guān)聯(lián)研究,規(guī) 避,含與已知潛在藥物依賴性類似的結(jié)構(gòu)/成分：如嗎啡、罌粟 遺漏了立項或依賴性試驗 -重新立項：退審 -依賴性試驗資料 預(yù)計試驗周期超過補充時限- 退審,某他汀片改為分散片藥學(xué)物理特性：水溶性 審評結(jié)論: 不批準(zhǔn)藥典-制劑通則 分散片藥物: 應(yīng)是難溶性的

57、 易溶藥物不宜開發(fā)為分散片,例,原料藥存在異構(gòu)體，請說明選擇R構(gòu)型開發(fā)的依據(jù)，比較說明R構(gòu)型和S構(gòu)型在藥理毒理上的差異，以說明本品構(gòu)型選擇的合理性。原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：增加了2個有遺傳毒性雜質(zhì)的監(jiān)控。對遺傳毒性雜質(zhì)B的控制，其制定的限度為10ppm，大于歐盟對遺傳毒性雜質(zhì)限度的規(guī)定，需進一步補充提供毒理學(xué)研究。,例,原規(guī)格：20mg/瓶說明書用法用量：20-40mg/次增加規(guī)格：規(guī)格15mg/瓶 - 小于臨床單次最小

58、劑量 - 變更規(guī)格的依據(jù)？,例,,四、 小 結(jié),新藥的評價,,綜合評價,安全,可控,有效,以人為本,綜合考慮 權(quán)衡利弊,,利,弊,有效性的支持力度 安全性的可接受性 臨床應(yīng)用的適用性 臨床成藥的可能性,邁好研究起步環(huán)節(jié),,立題依據(jù),必要性,順應(yīng)性,合理性,審評重點,選題立足于 人無我有- 唯一性 人有我新- 新穎性 人新我優(yōu)- 優(yōu)越性,