白血病化療策略課件

1、急性白血病的化療,,,白血病概論及術語 急性白血病化療策略 簡介急性白血病常見化療方案 常用化療藥物 阿糖胞苷(賽德薩) 去甲氧基柔紅霉素（善唯達）,,,白血病概論及術語 急性白血病化療策略 簡介急性白血病常見化療方案 常用化療藥物 阿糖胞苷(賽德薩) 去甲氧基柔紅霉素（善唯達）,,什么是白血病,白血病是一種造血系統(tǒng)的惡性腫瘤。白細胞的主要表現(xiàn)為：異常的白細胞及

2、其幼稚細胞（即白血病細胞）在骨髓或其他造血組織中進行性、失去控制的異常增生，異常的血細胞侵潤各種組織，使正常血細胞的生成減少，產(chǎn)生相映臨床表現(xiàn)，周圍血白細胞有質和量的變化。,,白血病分類1 急性和慢性,急性白血病發(fā)展早期的細胞異常增生突然起病急劇惡化慢性白血病發(fā)展晚期的細胞異常增生起病慢，隱匿較急性病人存活長,,白血病分類2 淋巴細胞性和髓細胞性,急性淋巴細胞性白血病 (ALL)髓細胞性白血病 (AM

3、L)慢性淋巴細胞性白血病 (CLL)髓細胞性白血病 (CML),,,,,,,,中國白血病發(fā)病情況,男性多于女性，總體發(fā)病率2.76/10萬AML — 58.7%ALL — 25%CML — 13%CLL — 1.8%特殊類型 — 1.5%,急性白血病的癥狀和體征,白血病的共有癥狀包括：貧血導致的乏力、虛弱和呼吸短促細菌感染異常出血，如鼻衄、瘀點浸潤,,,臨床檢查,血液細胞計數(shù)血細胞壓積：40-50

4、%血色素：12-17g/dl形態(tài)骨髓抽吸活檢染色體分析,急性白血病治療的目標,主要目標是治愈完全緩解 持續(xù)完全緩解 無病生存 密切觀察發(fā)現(xiàn)復發(fā)病人 姑息性治療/研究性治療 支持療法,,,,完全緩解（CR） 臨床無白血病細胞浸潤癥狀和體征 無髓外白血病的證據(jù) 外周血無原始細胞；粒細胞（>1.5×109/L）和血小板（&g

5、t;100×109/L）恢復 骨髓增生良好，原始細胞<5%,急性白血病療效標準,部分緩解（PR） 骨髓中原始細胞>5%而<20% 臨床或血象有一項未達完全緩解標準,急性白血病療效標準,持續(xù)完全緩解（CCR） 治療后完全緩解之日起計算，其間無白血病復發(fā)達3－5年以上者 長期存活 確診之日起，存活時間（包括無病和帶病生存）達5年以上 臨床治愈 停止化療5年或DFS達10年,急性白血病療

6、效標準,急性白血病的療效評價,CR率CR期的長短存活期長期存活率,白血病復發(fā),血液學復發(fā)(hematologic relapse) ：CR期的骨髓或血液中又出現(xiàn)原已看不到的白血病細胞，亦稱為髓內復發(fā)。 BM中的白血病細胞>5%。髓外復發(fā)：白血病其他部位復發(fā)。,難治白血病,經(jīng)典方案誘導2療程未CR者首次CR后6個月內復發(fā)者首次CR6個月后復發(fā)，但用原方案再誘導失敗者再次或多次復發(fā)者,,白血病概論及術語 急性白血病

7、化療策略 簡介急性白血病常見化療方案 常用化療藥物 阿糖胞苷(賽德薩) 去甲氧基柔紅霉素（善唯達）,,化療的基本原理,細胞周期的理論 化療藥物的敏感性 量效關系正常細胞、組織的毒性持久性,急性白血病的化療方式,間歇化療 聯(lián)合化療 周期非特異性藥物（CCNSA） 周期特異性藥物（CCSA） 早期、足量化療 個體化化療支持療法 早期正規(guī)化療提供保障,急

8、性白血病的化療步驟,誘導緩解治療 完全緩解 CR緩解后化療 鞏固、強化和維持治療 包括造血干細胞移植,,急性白血病的治療過程,化療方案的選擇策略,準確分型 FAB MIC WHO 重視細胞遺傳學特征優(yōu)先選擇標準化療方案 判斷早期療效，及時調整化療方案,不同細胞遺傳學核型的AML預后,核型

9、 發(fā)生率（%） CR(%) EFS(%),有利t(8;21) 5~10 90 50~70inv(16) 5~10 90 50~70t(15;17) 5~10 80~90 70中間二倍

10、體，-Y 40~50 70~80 20~40不利-5/-7 20~30 40 5~10+8 10 60 10~2011q23, 20q-, 其他 10~120 60 10,EFS: 無事件生存率（

11、event-free survival）(摘自American Society of Hematology Education Program Book, 2002. 98-102.),,,,化療方案的選擇策略,早期判斷難治復發(fā)病例 誘導緩解治療的反應評價 高白細胞白血病及伴有髓外浸潤者 MDS轉化的或繼發(fā)于其他疾病的急性白血病 細胞遺傳學檢查為不利核型者

12、 不利的分子生物學標記者,年齡 低齡（35歲）細胞遺傳學與 t(9;22)/BCR-ABL分子遺傳學 t(4;11)/ALL1-AF4 WBC 30×109/L (B細胞系)

13、 >100×109/L（T細胞系） 免疫表型 胸腺T-ALL 早前B-ALL 早T-ALL 成熟T-ALL達CR時間

14、 4周MRD誘導治療后 10-3 第1年 10-4或逐漸增加,低風險特征 高風險特征,成人ALL預后因素,（Rev Clin Exp Hematol 2002,6(2):118 Critical Rev Oncology/Hematology 2000,36:49）,,,,,正確處理并發(fā)癥為化療創(chuàng)造條件 年齡與體能狀態(tài)

15、 60歲以上的患者,Karnofsy與美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）體能狀態(tài)評分標準,存在問題與對策,化療藥物殺傷缺乏特異性 急性白血病的異質性 耐藥與逆轉 白血病的根治,腫瘤細胞耐藥,,白血病概論及術語 急性白血病化療策略 簡介急性白血病常見化療方案 常用化療藥物 阿糖胞苷(賽德薩) 去甲氧基柔紅霉素（善唯達）,,急性髓系白血病,誘導緩解治療 DA方案 HA方案 或 +V

16、p16MAE方案： M: 米托蒽醌 8-10mg/(m2 .d) iv 1~3天 A: 阿糖胞苷 100 mg/(m2.d) bid iv 1~7天 E: 依托泊苷 75-100 mg/(m2 .d) iv 1~5天ICE方案： I: 去甲氧柔紅霉素 8-10 mg/(m2 .d) iv 1~3天

17、 C: 阿糖胞苷 100 mg/(m2.d) bid iv 1~5天 E: 依托泊苷 75-100 mg/(m2 .d) iv 1~5天FLAG IDA方案（可用于復發(fā)、難治性AML）： FL: 氟達拉濱 30mg/(m2 .d) iv 1~5天

18、 A: 阿糖胞苷 2g/(m2.d) bid iv 1~5天 IDA: 去甲氧柔紅霉素 8-10 mg/(m2 .d) iv 1~3天 G: G-CSF 5μg /（kg.d）皮下注射，化療第1天開始應用, 可用至血象恢復正常。,緩解后化療方案,MACE方案: AM: 安丫啶（amsac

19、rine ）100 mg/(m2 .d) iv 1~ 5天 C: Ara-C 200 mg/(m2 .d) 持續(xù)靜脈滴注 1~ 5天 E: 依托泊苷 100 mg/(m2 .d) iv 1~ 5天 TAD方案： 6-TG：100 mg/（m2.d）× 7~ 10天 Ara-C：100 mg/(m2.d) 持續(xù)靜脈滴注

20、第1~ 2天，iv q12h 第3~ 8天 DNR：60 mg/(m2 .d) iv 第3~ 5天 ICE方案： I: 去甲氧柔紅霉素 8 ~10 mg/(m2 .d) iv 1~ 3天 C: 阿糖胞苷 100 mg/(m2.d) bid iv 1~ 5天 E: 依托泊苷 75 ~100 mg/(m2 .d) iv 1~ 5天 中、大劑

21、量Ara-C（intermediate/high dose Ara-C, HiDAC）： Ara-C 1.0 ~ 3.0 g/(m2.次) 持續(xù)靜脈滴注3h q12h 1~ 4/1~ 6天HAM方案: HA: 大劑量Ara-C 3g/(m2.d) 持續(xù)靜脈滴注3h q12h 1~ 3天 M: 米托蒽醌 10mg/(m2 .d) iv 第3~ 5天MiDAC

22、方案： M: 米托蒽醌 10mg/(m2 .d) iv 1~ 5天 Ara-C：1.0g/(m2.d) 持續(xù)靜脈滴注3h q12h 1~ 3天,急性淋巴細胞白血病,誘導緩解治療 DVP方案： VCR 1.4mg/(m2.w)，d1，d8，d15，d22 P 1mg/(kg.d) ，d1~28

23、 DNR 45~50mg/(m2.d) ，d1，d2，d3 60歲以上的老人，劑量酌減。VP-L方案： 長春新堿及潑尼松用法同上； 門冬酰胺酶（L）：200IU/(kg.d) 靜滴，每天或隔天1次× 10~20次 DVP-L方案： DVP用法同上； 門冬酰胺酶：6000IU/(m2.d) 靜滴 第1

24、7~28天； 于治療后14天復查骨穿，若未緩解，于第15天加用DNR 50mg/m2靜注1次 于治療后28天復查骨穿，若仍未緩解，再加如下療程： VCR 2mg/w 靜注 d29，d36 DNR 50mg/(m2.d) 靜注 d29，d30 門冬酰胺酶 6000IU/(m2.d) 靜滴 d29~35,ALL

25、緩解后治療,GMALL協(xié)作組化療方案(84/02 238) 鞏固I/II Ara-C 75 mg/(m2.d) iv d1~5 12周，16周 VM-26 60 mg/(m2.d) iv d1~5 12周，16周 鞏固III/IV 同上 d1~5 20周，26周 維持 MP 60 mg/(m2.d) p

26、o 1~10周，29~130周 MTX 20mg//(m2.d) po 每天 1~10周，29~130周,,CALGB協(xié)作組化療方案 (8811) 早期強化 MTX 15mg/次 鞘內注射 1天 （每4周重復1次） CTX 1000 mg/(m2.d) iv 1天 MP 60 mg/(m

27、2.d) po 1~14天 Ara-C 75 mg/(m2.d) s.c 1~ 4, 8~ 11天 VCR 2mg/w iv 15,22天 ASP 6000IU/(m2.d) s.c 15,18,22,28天 CNS預防

28、 頭顱放療 24Gy 分次 1~ 12天 中間維持 MTX 15mg/次 鞘內注射 1,8,15,22,29天 （12周） MP 60 mg/(m2.d) po 1~ 70天 MTX 20 mg/(m2.d) po

29、 36,43,50,57,64天 晚期強化 ADR 30 mg/(m2.d) iv 1,8,15天 （8周） VCR 2mg/w iv 1,8,15天 地塞米松 10mg/(m2.d) po 1~ 14天

30、 CTX 1000 mg/次 iv 29天 TG 60 mg/(m2.d) po 29~ 42天 Ara-C 75 mg/(m2.d) s.c. 29~ 32,36~ 39天維持治療（從診斷到24個月）

31、 VCR 2 mg iv 每隔4周1次 潑尼松 60 mg/(m2.d) po 1~ 5天 MTX 20 mg/(m2.d) po 1,8,15,22天 MP 60 mg/(m2.d) po

32、 1~ 28天,,MD Anderson癌癥中心（MDACC） hyper-CVAD方案 第1療程： CTX 300 mg/m2 iv Q12h（3h） d1~3（Mesna同CTX劑量，持續(xù)靜脈滴注至用完CTX后6h）VCR 2mg/w iv d4，d11ADR 50 mg/(m2.d) iv d4地塞米松 40 mg/(m2.d) iv

33、 d1~4，d11~14,,MD Anderson癌癥中心（MDACC） hyper-CVAD方案 強化鞏固 1，3，5，7療程 同前 2，4，6，8療程 MTX 200 mg/（m2.次） iv(2h) d1 800

34、mg/（m2.次） iv(24h) d1 （CF 15mg MTX結束后開始每6h1次×8） Ara-C 3000 mg/(m2.d) iv (2h) d2,d3

35、 MP 50 mg/(m2.d) iv d1~ 3,,白血病概論及術語 急性白血病化療策略 簡介急性白血病常見化療方案 常用化療藥物 阿糖胞苷(賽德薩) 去甲氧基柔紅霉素（善唯達）,,,嘧啶類抗代謝藥物周期非特異性藥物（CCNSA）主要作用S期口服吸收不良，易在消化道內脫氧失活，主要靜脈用藥用于各型白血病,適應癥,急性非淋巴細胞性白血病誘導緩解和維持治療

36、其他類型白血病：急性淋巴細胞性白血病慢性髓細胞性白血病非何杰金氏淋巴瘤鞘內應用預防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病賽德薩TM在兒童中的應用同成人,普通劑量療法的應用,用于AML誘導緩解治療與善唯達組成IA方案，是一線治療AML的最佳方案之一100～200mg/m2 /天靜脈注射，1-7天,鞘內注射,用法：5-75mg/m2，一般30mg/m2，每日一次?4天，之后每4日一次，直至腦脊液恢復正常后再給一個療程三聯(lián)鞘注用法：賽德

37、薩(30mg/m2 ) + 氫化可的松琥珀酸鈉(15mg/m2 ) + 甲氨喋呤(5mg/m2,高劑量療法的應用,高劑量療法： 1?3g/m2/次，每12小時給藥一次，共用 4 ?16次，在1 ?3小時內靜脈輸注。臨床應用急性白血病緩解后強化鞏固治療難治性及復發(fā)性急性白血病的治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的防治非何杰金氏淋巴瘤的治療骨髓移植預處理,高劑量阿糖胞苷的相關毒性反應,,中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性與藥品質量有關,與中樞神經(jīng)系統(tǒng)

38、毒性有關的因素：年齡(50歲以下較安全)肝和腎功能藥物質量(FDA資料),仿制品和賽德薩的雜質比較 (液相色譜法),20000150001000050000,0 5 10 15,維持時間,批號(A)940903(B)940301(C)931201(D)310

39、JY(E)623HK,1、ADP-1(酸性降解產(chǎn)物) 2、阿糖尿嘧啶,吸收單位,賽德薩的優(yōu)勢,高品質的藥效保證高純度，保證藥效，病人副作用相對小助溶劑，保證病人用藥劑量的準確性穩(wěn)定性高，效期長達5年人性化的包裝設計保護醫(yī)護人員免受化療藥物污染方便醫(yī)護人員配藥，提高工作效率,,白血病概論及術語急性白血病化療策略簡介急性白血病常見化療方案常用化療藥物 阿糖胞苷(賽德薩) 去甲氧

40、基柔紅霉素（善唯達）,,背景資料,善唯達，是一種具有抑菌活性的新一代蒽環(huán)類抗生素。由本公司的意大利實驗室研制而成，并于1990年10月首先在意大利上市，1994年進入中國市場。是目前白血病領域比較新的產(chǎn)品已經(jīng)被國際上公認為治療急性髓細胞白血病的一線藥物。,化學結構,去除柔紅霉素第4位點上的甲氧基團，使脂溶性增加，因而，加快了細胞的攝取,生物活性,DNA嵌入劑，作用于拓撲異構酶II來抑制核酸合成。具有高親脂性，提高了細胞對藥物的

41、攝入。更高的活性，靜脈或口服用藥均有效交叉耐藥性低更低的心臟毒性更好的治療指數(shù),藥代動力學特點,血漿終末半衰期為11-25小時代謝產(chǎn)物，去甲氧基柔紅霉素醇，具有抗腫瘤活性活性代謝產(chǎn)物的血漿半衰期為41-69小時經(jīng)膽汁和腎臟排出體外快速分布至靶細胞細胞中濃度>100倍血漿濃度,藥代動力學特點,IDR = 善唯達IDR-ol = 善唯達代謝產(chǎn)物：去甲氧柔紅霉素醇,適應癥,一線治療未經(jīng)治療的成人急性非淋巴細胞性白血

42、病(ANLL)的誘導緩解二線治療成人和兒童的急性淋巴細胞性白血病(ALL)復發(fā)和難治性病人的誘導緩解,推薦劑量,成人急性髓細胞白血病(AML)10~12mg/m2/天，連續(xù)三天，與阿糖胞苷聯(lián)用8mg/m2/天，連續(xù)五天，單獨或聯(lián)合其他藥物成人急性淋巴細胞性白血病(ALL)12mg/m2/天，連續(xù)三天兒童急性淋巴細胞性白血病(ALL)10mg/m2/天，連續(xù)三天所有的給藥方案均應考慮到病人的血象，以及在聯(lián)合用藥期間其

43、他細胞毒藥物的使用劑量。,善唯達的臨床應用,善唯達，治療AML的一線藥物,善唯達治療AML的優(yōu)勢,結構的優(yōu)勢：脂溶性高，細胞吸收快，代謝產(chǎn)物具有細胞毒活性，且半衰期更長，細胞水平的殺腫瘤細胞能力增強可以通過血腦屏障口服與靜脈注射同樣有效治療AML的臨床優(yōu)勢更快地達成第一療程緩解總體緩解率高緩解持續(xù)時間長減少復發(fā),,AML治療： IA方案誘導緩解,IA方案同時給藥(3+5)序貫給藥(3+7),IA方案與DA方案

44、一線治療AML完全緩解率和平均存活期的比較,IA=善唯達+阿糖胞苷； DA=柔紅霉素+阿糖胞苷,結論,IA方案使更多的病人在第一療程后獲得CR。IA方案的總體完全緩解(CR)率高于DA。在DA組中有更多病人發(fā)生耐藥。IA方案可以給白血病病人更多的長期存活機會。結論：IA方案優(yōu)于DA方案，應該作為AML的首選一線治療。,AML治療： ICE方案誘導緩解,ICE方案,80%,善唯達的臨床應用,善唯達用于治療ALL,IA方案- 治

45、療難治性和復發(fā)性ALL的研究,88例難治性/復發(fā)性ALL病人，包括31名兒童和57名成人 。 CR率：59%使用善唯達+大劑量賽德薩(IA方案)，并對緩解期中合適的病人進行了骨髓移植(BMT)。,Giona F, et al. Ann Oncol 1990;1:51-55.,IA方案治療難治性和復發(fā)性ALL,結論,IA方案是難治性和復發(fā)性ALL治療的一個很好的選擇兒童難治性和復發(fā)性ALL病人可以比成年病人獲得更高的完全緩解率。抗藥

46、性病例發(fā)生率低。善唯達治療難治性和復發(fā)性ALL，可以給病人更多的長期存活機會。,兒童ALL 治療中善唯達和柔紅霉素比較,善唯達的帶來的利益,善唯達第一療程的緩解率高，給病人帶來更多的緩解機會和更長的緩解期，并改善生存質量Pierri 研究證明善唯達能夠帶來下列利益： 達到誘導緩解的治療時間縮短住院時間縮短達到誘導緩解所需的費用減少醫(yī)院床位的使用率更高生活質量提高,Pierri I, et al. J Exp Clin Ca

47、ncer Res 1999;18:55-60.,善唯達的其他臨床應用機會,骨髓增生異常綜合癥急性早幼粒細胞性白血病慢性髓細胞性白血病非何杰金氏淋巴瘤多發(fā)性骨髓瘤,治療骨髓異常增生綜合癥,治療的目標是根除惡性克隆并重建正常造血。治療不成功的主要原因是病人的年齡和疾病本身的多變性。目前的治療策略主要是支持治療輸血或血小板廣譜抗菌素細胞毒類藥物類似于AML治療的化療方案，效果不理想。有一項臨床研究用Idarubicin和

48、Ara-C治療，CR達50%。低危的年青病人可進行骨髓移植。,,治療急性早幼粒細胞白血病,所有AML中預后最佳的類型。細胞毒類藥物治療易引起DIC。全反式維甲酸(ATRA)用于細胞的誘導凋亡。GIMEMA的臨床研究表明，ATRA聯(lián)合Idarubicin治療初診病人，可達90%CR。對蒽環(huán)類藥物高度敏感。,善唯達的用法和注意事項,,操作注意事項,瓶內藥物處于負壓狀態(tài)下，從而在溶液配制時可減少氣霧形成。以下介紹的保護方法適用于所

49、有細胞毒制劑：操作人員必須受過藥物配制及操作的良好技術訓練。懷孕的工作人員應避免接觸本品操作者應穿戴防護服裝藥物配制應在指定區(qū)域進行所有用于藥物配制應高溫焚燒如藥液滲出或漏出，不慎與皮膚或眼睛接觸，應用1%次氯酸鈉溶液處理，并立即用大量清水沖洗,用法,用注射用水溶解5mg+5ml注射用水，10mg+10ml注射用水選擇大血管，并檢查針頭確實在靜脈內經(jīng)過通暢的輸注管與0.9%生理鹽水一起，5-10分鐘內注入靜脈以上步驟

50、可以防止嚴重的蜂窩組織炎及壞死。,穩(wěn)定性數(shù)據(jù),配制的溶液于2-80C可至少保存48小時，室溫可保存24小時。但根據(jù)藥物操作規(guī)范，溶液在冰箱中保存不應超過24小時本品應避免與堿性溶液長期接觸，以免引起藥品降解不可與肝素混合避免與其他藥物混合,禁忌癥,嚴重肝腎功能損傷的病人如果膽紅素/肌酐水平達到1.2-2.0mg%，善唯達劑量應減少50%感染未得到控制的病人懷孕或處于哺乳期,注意事項1,僅在有白血病化療經(jīng)驗的醫(yī)師指導下應用善

51、唯達在下列情況下使用善唯達應先權衡利弊：先前藥物治療或放療引起骨髓抑制的病人已有心臟疾病先前使用高蓄積量蒽環(huán)類治療使用其他具潛在心臟毒性藥物,注意事項2,心臟毒性如充血性心力衰竭，急性心律失常治療過程中應仔細監(jiān)測心臟功能既往心臟疾病和縱隔心包區(qū)放療，或接受了有心臟毒性藥物，則心臟毒性反應將會更高。肝腎功能的損傷會影響善唯達的分布善唯達有致突變性，致畸性，并可能影響男性的生育能力,注意事項3,密切觀察和監(jiān)測病人高尿酸

52、血癥控制感染善唯達外溢于靜脈注射部位時可能引起嚴重的局部組織壞死,主要不良反應,毒副作用同柔紅霉素相似骨髓抑制骨髓抑制，尤其中性粒細胞下降是主要的劑量限制毒性但中性粒細胞下降所致的感染發(fā)生率，并不高于柔紅霉素骨髓累積作用較其他蒽環(huán)類藥物強髓外影響心臟毒性比柔紅霉素低,其他不良反應,嚴重/致命的感染可逆性脫發(fā)急性惡心嘔吐粘膜炎食管炎和腹瀉發(fā)熱，寒戰(zhàn)，皮疹肝臟酶類和膽紅素增高尿出現(xiàn)紅染,過量,過大劑量的善唯達可