移植與多發(fā)性骨髓瘤

1、移植與多發(fā)性骨髓瘤,多發(fā)性骨髓瘤的治療,,19601970198019902000,,馬法蘭MP首次報道大劑量 Tt 1983VAD 1984ASCT>CC 1996沙利度胺 1999雙次 ASCT > 單次 2003萬珂 2004, Lenalidomide 2005,,,,,,,,,傳統(tǒng)治療,移植,新藥±移植,中山大學 附屬第一醫(yī)院,Myel

2、oma Trialists' Collaborative Group. J Clin Oncol. 1998;16;12:3832,Years,MPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA,1,2,3,4,5,27 Randomized Trials; 6633 patients,傳統(tǒng)化療療效,CC的CR率﹤10％，OS:33mons,中山大學 附屬第一醫(yī)院,MM干細胞移植方法,單次自體骨髓／外周血造血干細胞移植

3、雙次自體骨髓／外周血造血干細胞移植單次外周血造血干細胞移植序貫非清髓異基因干細胞移植異基因干細胞移植,中山大學 附屬第一醫(yī)院,比較雙次和單次移植的5個隨機對照試驗結果,2010年后無新的研究報告,中山大學 附屬第一醫(yī)院,Study Schema of BMT CTN 0102 trial,David G. Maloney 2011,Patients were classified as having standard risk d

4、isease if their serum β-2 microglobulin was < 4·0 mg/L,中山大學 附屬第一醫(yī)院,PFS and OS for standard risk patients,中山大學 附屬第一醫(yī)院,PFS and OS for high risk patients,中山大學 附屬第一醫(yī)院,異基因移植的發(fā)展概況,Bruno B, et al. Medit J Hemat Infect D

5、is 2010; 2(2),中山大學 附屬第一醫(yī)院,,Bruno B, et al. Medit J Hemat Infect Dis 2010; 2(2),中山大學 附屬第一醫(yī)院,自體移植優(yōu)于傳統(tǒng)化療,9個RCT共納入2411例NDMM患者的Meta 分析顯示單次自體移植的PFS優(yōu)于傳統(tǒng)化療,中山大學 附屬第一醫(yī)院,MM一直以來是歐美進行自體移植最多的血液病,,NHL,Hodgkindisease,MDS/MPD,Aplastic

6、Anemia,OtherCancer,中山大學 附屬第一醫(yī)院,自體骨髓／外周血造血干細胞移植目前尚存在的幾個臨床問題,1.自體造血干細胞來源（骨髓 vs. 外周血）對長生存有影響嗎？2.移植前療效與移植后療效的關系？移植后VGPR以上療效PFS、OS相似嗎？新藥誘導治療取得較好療效后移植的作用？3.移植后的鞏固、維持治療的必要性？4.早期vs晚期移植？5.腎功能不全在新藥+移植年代是否仍然為獨立的預后不良因素？,中山大學 附

7、屬第一醫(yī)院,自體骨髓 vs.外周血造血干細胞移植 傳統(tǒng)治療時代兩者長生存無差異,,Harousseau et al. Blood. 1995;3077-3085,Data form IFM, 1984-1991,中山大學 附屬第一醫(yī)院,自體骨髓 vs. 外周血造血干細胞移植 傳統(tǒng)治療時代兩者長生存無差異,Data form UK, 1989-1995,N Raje, et al. BJH. 1997;1684--1689,中山大學

8、附屬第一醫(yī)院,在新藥時代，自體造血干細胞來源（骨髓 vs. 外周血）對長生存有影響嗎,中山大學 附屬第一醫(yī)院,骨髓移植 vs.外周血移植-近期療效,資料來源：中山大學附屬第一醫(yī)院（未發(fā)表）,中山大學 附屬第一醫(yī)院,骨髓移植 vs.外周血移植—長期療效,骨髓：NR外周血：NRP=0.485,骨髓：NR外周血：30.63mP=0.022,OS,PFS,資料來源：中山大學附屬第一醫(yī)院（未發(fā)表）,中山大學 附屬第一醫(yī)院,,,NDMM,

9、R/RMM eligible for ASCT,Induction: Bortezomib based regimens for2-4 cycles,HD-CTX+G-CSF mobilization,PBSCT,PBSC collection,BMT,Mel 200mg/m2,Hematologic Recovery,,Thal 200mg QN Maintenance,Stem Cell reinfusion,,Mel 200mg

10、/m2,,,Schema,,中山大學 附屬第一醫(yī)院,小結1,傳統(tǒng)治療時代，自體骨髓移植與外周血造血干細胞移植的預后無差異我們中心的數據表明，新藥誘導序貫自體骨髓移植PFS優(yōu)于外周血造血干細胞移植可能的機制探討： -- 大劑量CTX是否有利于MM細胞歸巢？ -- G-CSF動員骨髓瘤干細胞? -- 免疫細胞對移植后MM進展的影響？ -- 骨髓間質細胞對MM長生存的影響？,中山大學 附屬第一醫(yī)院,自體骨髓／外周血造血干

11、細胞移植目前尚存在的幾個臨床問題,1.自體造血干細胞來源（骨髓 vs. 外周血）對長生存有影響嗎？2.移植前療效與移植后療效的關系？移植后VGPR以上療效PFS、OS相似嗎？新藥誘導治療取得較好療效后移植的作用？3.移植后的鞏固、維持治療的必要性？4.早期vs晚期移植？5.腎功能不全在新藥+移植年代是否仍然為獨立的預后不良因素？,中山大學 附屬第一醫(yī)院,,,,,,,,10,20,30,% CR,VAD,5%,,自體移植ASCT

12、,30-40%,VAD誘導治療自體移植的CR率,中山大學 附屬第一醫(yī)院,含新藥的移植前誘導方案,中山大學 附屬第一醫(yī)院,移植前療效對移植后療效的影響,RR=0.788，P<10-4,資料來源：中山大學附屬第一醫(yī)院（未發(fā)表）,中山大學 附屬第一醫(yī)院,移植后療效對生存的影響,CR：NRnCR：NRPR：61.6m≤MR：29.9mP=0.005,CR：NRnCR：42.3mPR：20.7m≤MR：8.6mP=0.012

13、,OS,PFS,資料來源：中山大學附屬第一醫(yī)院（未發(fā)表）,中山大學 附屬第一醫(yī)院,VD方案誘導后續(xù)移植VS.繼續(xù)原方案對MM患者長期療效觀察,李娟中華內科雜志2012,51(4)期,中山大學 附屬第一醫(yī)院,不同治療策略的PFS,中山大學 附屬第一醫(yī)院,不同治療策略的總體生存,中山大學 附屬第一醫(yī)院,目前無任何數據支持長期新藥維持治療優(yōu)于移植!!,小結2,移植前療效好的MM患者移植后可獲得較高的CR移植后PR. nCR.CR不同緩解水平

14、對病人PFS.OS有影響新藥年代自體造血干細胞移植仍然是年輕MM的主要治療方法,中山大學 附屬第一醫(yī)院,自體骨髓／外周血造血干細胞移植目前尚存在的幾個臨床問題,1.自體造血干細胞來源（骨髓 vs. 外周血）對長生存有影響嗎？2.移植前療效與移植后療效的關系？移植后VGPR以上療效PFS、OS相似嗎？新藥誘導治療取得較好療效后移植的作用？3.移植后的鞏固、維持治療的必要性？4.早期vs晚期移植？5.腎功能不全在新藥+移植年代是

15、否仍然為獨立的預后不良因素？,中山大學 附屬第一醫(yī)院,時間（年）,,,適合移植患者的治療,,,,誘導-/+ASCT,鞏固,維持,PRVGPRCRsCRmR,,,,中山大學 附屬第一醫(yī)院,VRD誘導-ASCT-VRD鞏固-來那度胺維持IFM 2008 II期研究,Courtesy of Muriel Roussel,Roussel et al. ASH 2011 (Abstract 1872), poster prese

16、ntation,中山大學 附屬第一醫(yī)院,VRD誘導-ASCT-VRD鞏固-來那度胺維持IFM 2008 II期研究,緩解率的改善：鞏固治療: 患者緩解率改善 (P＜0.05),Roussel et al. ASH 2011 (Abstract 1872), poster presentation,,中山大學 附屬第一醫(yī)院,鞏固治療,2例行移植后鞏固治療1例在1療程PAD鞏固治療后由nCR→CR1例在2療程PAD鞏固治療后由PD→

17、CR,資料來源：中山大學附屬第一醫(yī)院（未發(fā)表）,中山大學 附屬第一醫(yī)院,維持治療對生存的影響,有維持治療：NR無維持治療：28.9mP<10-7,有維持治療：40.5m無維持治療：20.7mP=0.01,OS,PFS,資料來源：中山大學附屬第一醫(yī)院（未發(fā)表）,中山大學 附屬第一醫(yī)院,小結3,自體移植后的維持治療可延長PFS和或OS 鞏固治療的作用有待進一步臨床研究,中山大學 附屬第一醫(yī)院,自體骨髓／外周血造血干細胞移植

18、目前尚存在的幾個臨床問題,1.自體造血干細胞來源（骨髓 vs. 外周血）對長生存有影響嗎？2.移植前療效與移植后療效的關系？移植后VGPR以上療效PFS、OS相似嗎？新藥誘導治療取得較好療效后移植的作用？3.移植后的鞏固、維持治療的必要性？4.早期vs晚期移植？5.腎功能不全在新藥+移植年代是否仍然為獨立的預后不良因素？,中山大學 附屬第一醫(yī)院,含新藥方案誘導治療療效已明顯提高ASCT的作用和時機？,中山大學 附屬第一醫(yī)院,在

19、Imid-based 誘導治療中早期vs晚期ASCT的作用比較,回顧性研究N=290誘導：TD or RD早期ASCT：診斷12月內(n=173) ；晚期ASCT：診斷時間大于12月(n=112) 結果：4年OS兩組均為78%，但TTP在早期20月：晚期16月,Kumar et al, Cancer，2011,中山大學 附屬第一醫(yī)院,含硼替佐米的誘導化療序貫ASCT治療多發(fā)性骨髓瘤的時機選擇：早期移植 or 晚期移植,Ch

20、in J Cancer Res,2013,25(2):166-174中山大學附屬第一醫(yī)院血液科,中山大學 附屬第一醫(yī)院,結果—療效,# Newly diagnosed VS. relapsed/refractory, P>0.05,中山大學 附屬第一醫(yī)院,結果—干細胞采集,# P<0.05 vs newly diagnosed and R/R without exposure to alkylating agent* P

21、<0.05 vs newly diagnosed and R/R without exposure to alkylating agent,中山大學 附屬第一醫(yī)院,結果—造血重建,# P<0.05 vs newly diagnosed and R/R without exposure to alkylating agent* P<0.05 vs newly diagnosed and R/R without expo

22、sure to alkylating agent,中山大學 附屬第一醫(yī)院,結果：OS,P=0.522,中山大學 附屬第一醫(yī)院,結果：PFS,46,P=0.005,中山大學 附屬第一醫(yī)院,結果：PFS的影響因素,47,接受移植的時機、不同M蛋白類型、ISS分期均是影響PFS的獨立因素,中山大學 附屬第一醫(yī)院,我們的結論,接受早期移植患者的OS和晚期移植患者的OS無差別接受早期移植患者的PFS明顯長于晚期移植患者多因素分析顯示移植時機的

23、選擇是影響PFS的獨立因素,中山大學 附屬第一醫(yī)院,目前能否區(qū)分出哪些患者可晚期ASCT？NOT YET,IFM2009Study：ISS. FISH.GEP.CGH危險度分析方法msMART-off-study:,中山大學 附屬第一醫(yī)院,IFM/DFCI 2009 StudyNewly Diagnosed MM Pts (SCT candidates),Randomize,RVD ×3,CY (3g/m2)MOBILI

24、ZATIONGoal: 5×104 cells/kg,Melphalan 200mg/m2+ASCT,RVD×2,Revlimid,PET-CT/MRI/MRD evaluation,PET-CT/MRI/MRD evaluation,Stratification ISS, FISHSystematic GEP,CGH→Risk-adapted strategy,RVD ×3,CY (3g/m2)

25、MOBILIZATIONGoal: 5×104 cells/kg,RVD ×5,Revlimid,PET-CT/MRI/MRD evaluation,SCT at relapse MEL 200mg/m2 if <65 yrs，≥65 yrs 140mg/m2,中山大學 附屬第一醫(yī)院,mSMART-Off-StudyTransplant Eligible,Dispenzieri et al. Mayo

26、Clin proc 2007;82-323-341;Kumar er al. Mayo Clin proc 2009 84:1095-1110 v9 Revised and updated:Jun 2011,中山大學 附屬第一醫(yī)院,小結4,晚期移植：增加復發(fā)和耐藥的機會腎功能衰竭↑PS↓相關死亡率↑早期：晚期移植符合條件90%：75%,早期移植：自體移植相關死亡率小于2%費用早期比晚期少OS:早期移植與晚期相當PFS:早

27、期移植優(yōu)于晚期預后差早期優(yōu)于晚期,早期移植仍是大部分適合移植MM病人的首選,中山大學 附屬第一醫(yī)院,自體骨髓／外周血造血干細胞移植目前尚存在的幾個臨床問題,1.自體造血干細胞來源（骨髓 vs. 外周血）對長生存有影響嗎？2.移植前療效與移植后療效的關系？移植后VGPR以上療效PFS、OS相似嗎？新藥誘導治療取得較好療效后移植的作用？3.移植后的鞏固、維持治療的必要性？4.早期vs晚期移植？5.腎功能不全在新藥+移植年代是否仍然

28、為獨立的預后不良因素？,中山大學 附屬第一醫(yī)院,腎功能不全與預后的關系,西班牙423例MM患者，94例(22.3%)伴有RI,Bladé J, Arch Intern Med. 1998 Sep 28;158(17):1889-93.,Survival curves of 94 patients with renal failure vs 329 patients with normal renal fuction

29、(median, 8.6 vs 34.5 months, P<0.01),中山大學 附屬第一醫(yī)院,腎功能與療效,資料來源：中山大學附屬第一醫(yī)院（未發(fā)表）,中山大學 附屬第一醫(yī)院,腎功能與生存,A：NRB：NRP=0.969,A：30.6mB：36.1mP=0.892,OS,PFS,資料來源：中山大學附屬第一醫(yī)院（未發(fā)表）,中山大學 附屬第一醫(yī)院,小結5,新藥+移植年代： 腎功能不全不再是獨立的預后不良,中山大學 附

30、屬第一醫(yī)院,總結-1,新藥+自體造血干細胞移植是適合移植MM患者的首選治療。首次移植后不能獲得VGPR或以上療效的患者可以從二次移植中獲益。異基因造血干細胞僅推薦年輕的病人（50歲以下）有HLA相符同胞供者（在長期的生存中可能獲益）或自體移植后復發(fā)的患者，或某些高?；颊?中山大學 附屬第一醫(yī)院,總結-2,新藥誘導序貫自體骨髓移植PFS優(yōu)于外周血造血干細胞移植移植前療效好的MM患者移植后可獲得較高的CR，可延長PFS.OS不同緩解