糖尿病腎病診斷與治療

1、糖尿病腎病與酮酸飲食治療武漢第二人民醫(yī)院,內(nèi)容提要,糖尿病流行病學(xué)糖尿病腎病概況糖尿病腎病的治療低蛋白飲食治療酮酸飲食治療,1。糖尿病流行病學(xué),,,全球,20002030,154 m370 m,55 m84 m,發(fā)達國家,發(fā)展中國家,99 m286 m,WHO, March 2003,,糖尿病的全球負荷（2000－2030）,世界范圍內(nèi)患病率增加的主要原因為,高熱卡攝入活動減少社會的老齡化,,?,2。糖尿病腎病

2、概況,糖尿病腎病是糖尿病的主要并發(fā)癥之一。此病涉及腎臟小血管和腎小球病變，造成蛋白尿排泄和濾過的異常。30%的1型糖尿病、15-60%的2型糖尿病病人發(fā)展為糖尿病腎病,發(fā)病機理,腎小球入球小動脈擴張,高血糖,終末糖基化物產(chǎn)生↑,腎小球高灌注、高壓力,,,,,IV型膠原增生變性,炎癥因子產(chǎn)生↑,血漿蛋白與腎小球基底膜結(jié)合↑,腎小球蛋白降解↑,血漿蛋白濾過↑,,,,,,,內(nèi)皮損傷,系膜損傷,上皮損傷,血栓形成,細胞增生基質(zhì)增生,蛋白

3、尿,,,,,,,,,,,腎小球硬化,,腎單位數(shù)量↓,,,,,,,,系膜間質(zhì)增生,細胞增殖,蛋白尿,,,,,,,,,,,,,,形成自身惡性循環(huán),高血壓,,糖尿病腎病已經(jīng)成為終末期腎病的主要原因,任何一個國家通過透析、腎移植也只能解決一小部分患者的問題,,,,,,,Adapted from Breyer JA et al. Am J Kid Dis 1992; 20(6): 535.,,,,時間 (年),,,0,5,20,30,糖尿病開始,

4、蛋白尿開始,終末期腎病,結(jié)構(gòu)改變(腎小球基底膜增奪取系膜擴展),高血壓,,,,,糖尿病腎病的自然進程,,明顯腎病,(Scr,升高 GFR降低),初期腎病(高濾過,微白蛋白尿,血壓升高),臨床前的腎病,,,糖尿病腎病的分期 Mogensen,,GFR與蛋白尿,GFR與蛋白尿,在2型糖尿病中微量白蛋白尿預(yù)示了腎臟病變的危險性,,病人組和研究,觀察時間(年),蛋白尿的累積發(fā)生率（%）,常規(guī)定義的MATanaka et al

5、., 1998Ravid et al., 1993Ahmad et al., 1997 單次尿標本Gall and Parving (personal comm.) 其他MA定義Mogensen, 1984Yajima et al., 1988Kawazu et al., 1994Haneda et al., 1992,655510985,,,,53.136.520.7

6、34.822.435.64033.3,Caramori et al., Diabetes, 2000,,De Zeeuw et al; Kidney Int , 2004,Primary Composite Endpoint,,,,,0,10,15,5,Hazard ratio,<0.5,2.0,2.95,4.4,³,5.25,³,³,³,³,³,³

7、;,³,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Baseline Albuminuria (g/d),,,,,,,,,,,,,,,,,Baseline Albuminuria (g/d),0,<0.5,2.0,2.95,4.4,5.25,ESRD,³,,,Hazard ratio,蛋白尿的基線水平和腎臟病事件相關(guān),De Zeeuw et al; Circulation, in press,

8、CV Endpoint,Heart Failure,,,,,,,,,,0,12,24,36,48,Month,,,,,,,,0,20,40,60,% with CV endpoint,,,> 3.0 g/d,<1.5 g/d,,,,,,,,,,0,12,24,36,48,Month,,,,,,,,0,20,40,60,% with heart failure,,,³,3 g/d,<1.5 g/d,,,,,,,

9、,2型糖尿病蛋白尿的基線水平和心血管事件相關(guān),蛋白尿：2型糖尿病中引起死亡率的危險因素,,,,,,,,,,,,,,,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0,1,2,3,4,5,6,年,生存率（所有原因所致的死亡率）,正常白蛋白尿(n=191),微量白蛋白尿(n=86),大量白蛋白尿(n=51),Gall et al., Diabetes, 1995,p<0.01正常相對于微量或大量白蛋白尿p<0.05

10、微量相對于大量白蛋白尿,,3。糖尿病腎病的治療,綜合治療（略）控制血糖控制血壓控制血脂低蛋白+酮酸飲食治療,糖尿病飲食指南的歷史,從臨床DN期開始低蛋白飲食治療 腎功能正常DN病人飲食蛋白入量為0.8g/kg/d 腎小球濾過率下降后飲食蛋白入量為0.6g/kg/d,2003年ADA對DN病人低蛋白飲食治療的建議,1.每日進食蛋白質(zhì)0.6g/kg，同時服用復(fù)方a－酮酸/氨基酸制劑2.保證每日熱量達30~

11、35Kcal/Kg以避免發(fā)生營養(yǎng)不良,,糖尿病腎病低蛋白營養(yǎng)治療方案,2004年中國糖尿病防治指南,2004/2005年中國《慢性腎臟病蛋白營養(yǎng)治療專家共識》,,蛋白入量從臨床腎病期開始，即應(yīng)減少飲食蛋白，推薦蛋白入量0.8g/kg·d從GFR下降開始，應(yīng)實施低蛋白飲食，推薦蛋白入量0.6g/kg·d， 并可同時補充復(fù)方a -酮酸制劑 0.12g/kg·d,糖尿病腎病營養(yǎng)治療實施方案,熱量攝入實

12、施低蛋白飲食治療時，熱量攝入需維持于30～35kcal/kg· d肥胖的2型糖尿病病人需適當(dāng)限制熱量（總熱量攝入可減少250～500 kcal/d），直至達到標準體重由于病人蛋白入量及脂肪入量均被限制，故所缺熱量往往只能從碳水化合物補充，必要時應(yīng)注射胰島素保證碳水化合物利用,其它營養(yǎng)素 ? 各種維生素及葉酸應(yīng)充分補充 ? 磷入量應(yīng)限制在800mg/d以下(最佳入量為500mg/d),低蛋白飲食的種類,LPD

13、+復(fù)方a－酮酸/氨基酸制劑 低蛋白飲食: 0.6 g/kg/dVLPD+復(fù)方a－酮酸/氨基酸制劑極低蛋白飲食 : 0.3g/kg/d復(fù)方a－酮酸/氨基酸制劑（商品名:開同®）,開同®的獨特成分,開同®的組成—Aimmermann配方,?-酮 酸 / 羥 酸 必 需 氨 基 酸?-酮異亮氨酸 67 mg L-賴氨酸75 mg ?-酮亮氨酸

14、 101 mg L-蘇氨酸53 mg ?-酮苯丙氨酸 68 mg L-色氨酸23 mg ?-酮纈氨酸 86 mg L-組氨酸38 mg ?-羥蛋氨酸 59 mg L-酪氨酸30 mg鈣鹽 50 mg 總氮量36 mg,a－酮酸獨特的藥理作用,開同®—延緩慢性腎臟病進展的獨特藥物,LPD+開同® 面對的主要問題,腎功能進行性的喪失（GFR）大量蛋

15、白尿伴發(fā)的高血壓血糖控制/胰島素抵抗血脂紊亂由無法排泄的代謝產(chǎn)物 的積聚所引起的尿毒癥癥狀,對糖尿病腎病病人低蛋白飲食的顧慮,增加胰島素缺乏或胰島素抵抗病人發(fā)生營養(yǎng)不良的危險性為了維持理想的熱卡攝入量而增加碳水化合物的攝入，從而使血糖的控制更為困難。,Effects of Low-Phosphorus, Low-Protein Diet Supplemented with Essential Amino Acids and

16、Keto Analogues on “Overt” Diabetic Nephropathy低磷、低蛋白+開同® 飲食對“顯性”糖尿病腎病的影響,BarsottiInfusionstherapie 14:suppl 5.pp.12-16 (1987),研究背景,糖尿病腎病患者進入顯性蛋白尿階段，2年左右進入ESRD，這與高血壓、蛋白尿有一定關(guān)系接受血透或腹膜透析的1型糖尿病患者，1年內(nèi)50%死亡，比非糖尿病患者高3倍

17、腎移植只是在一定程度提高患者存活時間,研究目的,評價低蛋白飲食+開同® 治療對有輕度至中度腎功能不全、有顯性蛋白尿的1型糖尿病腎病患者的作用,研究方法,8例“顯性”糖尿病腎病的1型糖尿病患者10年以上糖尿病病史間歇性或持續(xù)性大量蛋白尿GFR 進展性下降高血壓視網(wǎng)膜病變第一階段：蛋白入量>1.2g/kg/d 9-24個月第二階段：蛋白入量 0.3g/kg/d

18、 開同®126mg/kg/d (1片/5kg/d) 11.5±7.3個月,病人入選資料,研究結(jié)果,肌苷清除率下降(mi/min/month),1.48±0.2 ml/min/month,0.13±0.3 ml/min/month,p<0.001,尿蛋白及血清蛋白的變化,,5.2±1.4,2.8

19、±1.1,P<0.005,6.4±0.6,7.1±0.4,P<0.01,血糖與胰島素用量,,166.2±33.2,130.7±25.6,P<0.02,47.1±17.0,38.5±10.5,血脂代謝,,,220.1±54.5,197.4±24.2,,254.6±38.0,165.1±21.7,P<0.00

20、5,37.9±2。7,38.5±2.8,研究結(jié)論及討論,腎功能的下降速度得以有效延緩GFR下降速度顯著性延緩這種保護作用與控制血壓無關(guān)，是獨立的尿蛋白丟失顯著性減少，總蛋白顯著性提高是保護腎功能的主要機制之一血糖顯著性下降減輕腎小球的高關(guān)注、高濾過，防止腎小球硬化盡管主要用碳水化合物提供熱量，胰島素用量并未增加，相反，4例患者的胰島素用量下降外周組織對胰島素的利用改善，蛋白分解的毒性產(chǎn)物減少，PT

21、H、胰高血糖素下降血脂代謝得到改善,Dietary Treatment of Diabetic Nephropathy with Chronic Renal Failure.糖尿病腎病腎功能不全的飲食治療,Barsotti et al.Nephrol Dial Transplant （1998) .,13,49-52,研究背景,已經(jīng)明確的前提顯性蛋白尿一旦出現(xiàn)，腎功能迅速下降，治療手段有限GFR下降的速度通常為 1ml/min

22、/month3-4年后，GFR 通常<50ml/min, 50%患者迅速發(fā)展為ESRD 血糖控制阻止不了GFR的下降速度血壓控制<140/90mmHg可以延緩GFR的下降速度ACEI及ARB有獨立的腎保護作用探討LPD+開同® 的意義,研究方案,患者：N=32 (22 IDDM,10 NIDDM / 21M,11F)慢性腎功能不全為觀察起點觀察時間5.2+3.8年（3-10年）第一階段：所有患者

23、：自由飲食 / 無限制的低蛋白飲食， 隨訪時間：1.8±1.6年第二階段：第一組：19例患者（GFR:8.9 ±5.6 ml/min)， 給予飲食方案A，隨訪期：3.7 ±3.1年 第二組：13例患者（GFR:44.6 ±12.8 ml/min)， 給飲食方案B，隨訪期：

24、3.7 ±3.1年,同時服用開同®: 1片/6kg/d,測定每日尿液尿素氮的排除量，監(jiān)測低蛋白飲食的順應(yīng)性,實驗結(jié)果,肌苷清除率的下降速度尿蛋白丟失血清白蛋白,,0.9±0.62,0.22±0.21,p<0.001,4.2±2.6,2.5±1.8,P<0.01,,血糖與胰島素用量,,174±58,121±20,P<0.05,49

25、7;21,28±10,P<0.01,研究結(jié)論及討論,LPD+開同® 可以有效延緩糖尿病腎病進展GFR 下降速度顯著延緩蛋白尿顯著減少LPD+開同® 可以被推薦在糖尿病腎病的早期（GFR開始下降）使用當(dāng)肌酐清除率＜20ml/min時，最好使用更為嚴格的蛋白控制LPD+開同® 不會導(dǎo)致營養(yǎng)不良LPD+開同® 可以顯著減少胰島素用量LPD+開同® 可以有利于控制血

26、糖,Low Protein and Low Phosphorus Diet in Patients with Chronic Renal Failure：Influence on Glucose Tolerance and Tissue Insulin Sensitivity 低磷、低蛋白飲食對慢性腎功能衰竭患者糖耐受及組織胰島素敏感性的影響,H.GinMetabolism, Vol 36, No.11, 1987; pp 10

27、80-1085,患者資料,患者數(shù)量：10 （6男、4女）年齡：30-65歲診斷：慢性腎功能不全（GFR<25ml/min), 無糖尿病病史、未接受透析治療, 未接受影響血糖的藥物治療肌苷：502±12.8 μmol/L尿素：24.5±2.5 mmol/L,飲食方案,研究開始前飲食蛋白入量〉1g/kg/d 入組后飲食蛋白：0.3g/kg/d

28、磷：4-6mg/kg/d熱量：40kcal/kg/d 67% 為碳水化合物30% 脂肪補充開同®：0.12mg/kg/d ( 1片/5kg/d ）,研究方法,觀察時間：4個月LPD+開同® 前及4個月后，分別測定OGTT組織胰島素敏感性試驗實驗技術(shù)胰島素嵌夾技術(shù),OGTT,,,,P<0.05,P<0.02,胰島素敏感性,,,,P<0.01,P<0.01,P<0.02,胰

29、島素敏感性,Insulin Level (uu/ml）,Glucose Infused (mg/m2/min),研究結(jié)論及討論,尿毒癥病人存在糖耐受高胰島素血癥可能的機制肝臟有胰島素抵抗，內(nèi)源性葡萄糖生成受抑制與脂合成及氨基酸轉(zhuǎn)運有關(guān)，與糖代謝無關(guān)胰高血糖素升高，生長激素升高肝細胞對對胰高血糖素不反應(yīng)PTH增高抑制B細胞釋放胰島素尿素等毒性代謝產(chǎn)物胰島素抑制物：McCaleb弱酸性、熱穩(wěn)定性肽分子量 1,000

30、---3,000,研究結(jié)論及討論,LPD+開同® 使葡萄糖利用受損得到改善的機制外周組織胰島素敏感性增強McCaleb 減少提高胰島素在肝臟的降解糾正胰高血糖素升高，糾正生長激素升高糾正PTH增高高胰島素血癥糾正的其他益處動脈粥樣硬化心血管病變,結(jié)論,LPD+開同® 療效有效延緩糖尿病腎病腎功能的下降打消了對糖尿病腎病病人低蛋白飲食的顧慮不會增加營養(yǎng)不良的危險性不會使血糖的控制更為困難,LPD

31、+開同®的其它作用,糾正CKD患者代謝性酸中毒治療CKD患者繼發(fā)行甲旁亢治療腎性骨病抗氧化作用,Low Bicarbonate Level As The Main Factor Associated With Malnutrition In Severe CRF Patients On Conservative Treatment碳酸鹽水平低是接受保守治療的嚴重慢性腎功能衰竭患者營養(yǎng)不良的主要因素,Adamasco

32、 CupistiAbstract From 39th Congress Of EDTAJul 14-17，2002；Copenhagen，Denmark,研究數(shù)據(jù),48名患者（男29/女19；平均年齡 46±10 歲）(crCl+UrCl)/2<10ml/minSGA 評分分組無營養(yǎng)不良組輕度至中度營養(yǎng)不良組,LPD+開同® 可以糾正代謝性酸中毒,,Secondary Hyperparathyroi

33、dism in Severe Chronic Renal Failure is Corrected By Very-Low Dietary Phosphate Intake and Calcium Carbonate Supplement嚴重慢性腎功能衰竭患者的繼發(fā)性甲旁亢可以通過極低磷飲食、補充碳酸氫鈣來糾正,BarsottiNephron 1998; 79;137-141,研究背景,繼發(fā)性甲旁亢是慢性腎功能衰竭患者常見的、嚴

34、重的并發(fā)癥。主要影響骨代謝及結(jié)構(gòu)高磷血癥可以引起PTH的合成及分泌增加低鈣血癥及維生素D3低下也可以引起PTH的合成及分泌增加鈣可以減少PTH的合成及甲狀旁腺細胞的增生減少飲食中磷的攝入、增加飲食中鈣的攝入以糾正高磷血癥和低鈣血癥是治療繼發(fā)性甲旁亢的主要手段補充維生素D3的治療有待商榷,研究目的,通過“極低蛋白、低磷、補充開同®和碳酸氫鈣”飲食，同時不使用維生素D3的治療，觀察慢性腎功能衰竭繼發(fā)性甲旁亢PTH的變

35、化,病人與方法,21例慢性腎功能衰竭病人12男，9女年齡：56±13歲肌苷清除率>6.5ml/dli-PTH>150pg/ml,治療（4±2月）,蛋白量：0.3g/kg/d 磷：5-6/mg/kg/d 未使用維生素D3,結(jié)果,結(jié)論,“極低蛋白、低磷、補充開同®和碳酸氫鈣”飲食可以有效治療慢性腎功能衰竭患者繼發(fā)性甲旁亢,Ketodiet, physiological ca

36、lcium intake and native vitamin D improve renal osteodystrophy開同®飲食、生理性鈣攝入、維生素D聯(lián)合治療，可以改善腎性骨病,LafageKidney InternationalVol.42 (1992), pp.1217-1225,研究方法,病人：17 慢性腎功能衰竭患者 （GFR<20ml/min)飲食蛋白：0.3g/kg/d磷：3-5mg/

37、kg/d鈣：1,500mg/d維生素D2: 1,000 IU/d鐵/多種維生素補充開同®：1片/5kg/d 檢測指標肌苷、尿素、鈣、磷、碳酸氫鹽、堿性磷酸酶、i-PTHGFR骨檢查骨密度活檢研究時間：12個月,監(jiān)測飲食依從性,研究結(jié)果,研究結(jié)果,正常骨,,纖維性骨炎,混合性骨病,Antioxidant Effects of A Supplemented Very Low Protein Diet in C

38、hronic Renal Failure慢性腎功能衰竭患者極低蛋白飲食+開同®的抗氧化作用,PeuchantFree Radical biology & Medicine, Vol.22. Nos. ½. Pp. 313-320, 1997,研究背景,慢性腎功能衰竭患者紅細胞脂膜存在過氧化 （ LPO: Lipoperoxidation ）增強現(xiàn)象，反映了 ROS （reactive

39、oxygen species）產(chǎn)生增多ROS增多導(dǎo)致CRF代謝損害加劇動脈粥樣硬化紅細胞脆性增加→半衰期縮短→腎性貧血,LPO增強的檢測指標,間接指標MDA ( malondialdehyde )PUFA ( polyunsaturated fatty acids ）直接指標維生素A、維生素E酶活性：SOD ( Superoxide dismutase ）GPX （Glutathione peroxidase）C

40、AT （Catalase ）,研究方案,16例CRF病人GFR：12.6±5.4 ml/min年齡：43±19.3 歲性別：9男/7女26例健康人為對照組觀察時間：6個月,研究方案,飲食蛋白：0.3g/kg/d磷：3-5mg/kg/d鈣：300mg/d熱量：35kcal/kg/d糖：67%脂肪：30蛋白：3%脂肪結(jié)構(gòu)27% 飽和脂肪酸37.7% 單不飽和脂肪酸29.6% 多不飽和脂肪酸

41、,補充開同®：1片/5kg/d 碳酸氫鈉：1-2g/d 鐵、多種維生素25-OH 維生素D3：1,000IU維生素A：7.5mgB1,B2,B6: 4ug維生素E：5mg/d 維生素C：75mg/d,研究指標,生化指標紅細胞膜脂肪酸測定MDA維生素AE酶活性SODGPXCAT,,紅細胞膜脂肪酸測定(% of total fatty acids),*,＋＋,**,***,＋＋,***,＋,＋,

42、MDA,P<0.003,P<0.03,P<0.03,維生素A、維生素E,p<0.0003,P<0.001,P<0.0001,P<0.04,SOD,GPX,CAT活性均無顯著性變化,,,討論,CRF患者存在RBC過氧化現(xiàn)象的指標MDA增高PUFA降低維生素E減少極低蛋白飲食+開同®抗氧化的機制α-酮酸可以清除過氧化氫，減少脂質(zhì)過氧化低蛋白、低磷飲食減少脂質(zhì)過氧化ROS減少