膿毒癥心肌損害及心功能管理

1、2024/2/1,1,膿毒癥心肌損傷及檢測(cè)治療,福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診科 藺佩鴻,2024/2/1,2,,膿毒癥病情進(jìn)展迅速、臨床救治困難,是危重癥患者死亡的首要原因, 并發(fā)心肌損害更嚴(yán)重影響膿毒癥患者的預(yù)后,臨床上近40% 膿毒癥患者可出現(xiàn)不同程度心肌損害 , 尤其在新生兒敗血癥中更易合并。心肌損害出現(xiàn)越早, 病情越重, 且一旦出現(xiàn)心血管并發(fā)癥，患者病情就會(huì)急劇惡化, 病死率可由20% 上升至7

2、0%~ 90%,2024/2/1,3,,膿毒癥心肌損傷的發(fā)病機(jī)制膿毒癥心肌損傷的檢測(cè)膿毒癥心肌損傷治療,2024/2/1,4,一、膿毒癥心肌損害的發(fā)病機(jī)制,,2024/2/1,5,（一）細(xì)菌毒素的直接作用,細(xì)菌產(chǎn)生的毒素（主要為內(nèi)毒素）通過(guò)內(nèi)源性物質(zhì)如花生酸代謝產(chǎn)物、氧自由基和細(xì)胞因子介導(dǎo)損傷，直接作用于心肌細(xì)胞，使圓形細(xì)胞增多且黏附功能消失、細(xì)胞色素水平降低等，其毒性與內(nèi)毒素劑量成正比,2024/2/1,6,（二）心肌抑制物(

3、MDS),心肌抑制物(MDS)可能是膿毒癥心功能降低另外一個(gè)原因。Parrillo等在1985年發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者的血清可明顯降低大鼠心肌細(xì)胞的收縮力，首先肯定了MDs的存在。但是MDS至今沒有分離鑒定，它是10~25KD的多肽或蛋白質(zhì)，具有熱不穩(wěn)定、水溶性的特點(diǎn)。,2024/2/1,7,腫瘤壞死因子a(TNF-a),TNF-a在生理和病理炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。它的分子量為17kD，具有心肌抑制物（MDS）的生化特性。膿毒癥和膿毒性休克時(shí)

4、TNF-a明顯升高。人和動(dòng)物給予TNF-a后可有膿毒性休克表現(xiàn)。給予抗TNF-a抗體可改善心臟功能。,2024/2/1,8,白細(xì)胞介素1β(IL-1β）,白細(xì)胞介素(IL-1β）與腫瘤壞死因子（TNF-a）生物學(xué)作用非常相似，人和動(dòng)物膿毒癥和膿毒性休克時(shí)IL-1β明顯升高。輸注IL-1β后可復(fù)制膿毒性休克許多心血管表現(xiàn)，拮抗IL-1β后可改善膿毒性休克血流動(dòng)力學(xué)。而且IL-1β可以下調(diào)極低密度脂蛋白（VLDL）受體表達(dá)，影響膿毒癥時(shí)心臟

5、的脂質(zhì)和能量代謝，從而影響心功能。,2024/2/1,9,,各種細(xì)胞因子之間存在著協(xié)同作用，如果體外分別給予IL-1β和TNF-a，需要較大濃度才能產(chǎn)生心肌抑制作用。但是兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)僅需較小濃度就可以產(chǎn)生明顯的心肌抑制作用。吸附血清中的IL-1β和TNF-a后可消除該作用。提示膿毒癥時(shí)心肌的抑制作用，主要由IL-1β和TNF-a（有或無(wú)其他細(xì)胞因子）協(xié)同產(chǎn)生的。,2024/2/1,10,（三）基因調(diào)控,遺傳背景．基因構(gòu)成決定了機(jī)體對(duì)嚴(yán)

6、重感染性疾病的易感性與抵抗力，膿毒癥所有內(nèi)在相互作用的發(fā)生都基于多基因的相互影響和各種遺傳因素的變化。,2024/2/1,11,（四）心肌能量利用障礙,心肌能量利用障礙的一個(gè)原因是心肌微循環(huán)障礙。最初的觀點(diǎn)認(rèn)為膿毒癥心肌抑制是因?yàn)槟摱景Y休克時(shí)冠脈灌注不足、全心缺血導(dǎo)致心肌收縮力降低。然而，在膿毒癥休克合并心肌抑制的患者的冠狀動(dòng)脈竇口置入熱稀釋導(dǎo)管測(cè)量冠脈血流，結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠脈血流并未降低，甚至升高。后來(lái)的證據(jù)越來(lái)越支持心肌微循環(huán)障礙導(dǎo)致心肌

7、抑制。,2024/2/1,12,,線粒體是心肌能量代謝的主要場(chǎng)所、細(xì)胞氧化供能的中心，線粒體使用> 90%氧耗用于生成三磷酸腺苷(ATP)。,2024/2/1,13,,在膿毒癥患者及動(dòng)物模型中，膿毒癥心肌受損細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)聚集、糖原沉積，對(duì)乳酸攝取增加，對(duì)酮體、游離脂肪酸及葡萄糖攝取減少、線粒體Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性明顯下降，線粒體超微結(jié)構(gòu)破壞，心肌細(xì)胞因能源不足，心肌收縮能力顯著下降。因此線粒體功能障礙在膿毒

8、癥心肌損害中作用重大，并得到了諸多研究的一致報(bào)道。,2024/2/1,14,（五）心肌細(xì)胞凋亡,細(xì)胞凋亡是機(jī)體內(nèi)細(xì)胞主動(dòng)的程序化死亡，可在炎癥、缺血缺氧、應(yīng)激等條件下觸發(fā)凋亡失調(diào)。越來(lái)越多研究報(bào)道心肌細(xì)胞凋亡在膿毒癥發(fā)病過(guò)程中可能起重要作用,2024/2/1,15,,但是膿毒癥和休克患者尸檢發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞的死亡較為少見。因此，對(duì)于心肌細(xì)胞等實(shí)質(zhì)器官細(xì)胞凋亡對(duì)膿毒癥休克及多器官功能障礙的預(yù)后影響如何尚待進(jìn)一步的證實(shí)。,2024/2/1,16

9、,（六）心肌腎素血管緊張素(RAS)系統(tǒng),RAS系統(tǒng)是通過(guò)血管緊張素II( Ang n)與AT1受體結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，心肌RAS系統(tǒng)參與心肌局部血管緊張和血流量的調(diào)節(jié)，增加交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺，并調(diào)節(jié)心肌收縮功能。,2024/2/1,17,,目前越來(lái)越多的研究認(rèn)為，心肌RAS系統(tǒng)的激活在膿毒癥心肌損害中起著極其重要的作用，可能協(xié)同TNF-a等炎癥介質(zhì)以及降低心肌肌漿網(wǎng)Ca2+oATP酶活性、抑制Ca2+攝取等共同促進(jìn)心肌損傷的

10、發(fā)生。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI)可明顯改善膿毒癥心肌損傷,2024/2/1,18,二、膿毒癥心肌損傷的檢測(cè),,2024/2/1,19,（一）心功能檢測(cè),膿毒癥患者早期即出現(xiàn)心肌損傷。主要表現(xiàn)為心臟收縮和舒張功能損害，以心臟擴(kuò)大、左室射血分?jǐn)?shù)下降、對(duì)容量負(fù)荷收縮反應(yīng)性的降低、收縮峰值壓力／收縮末期容積比值下降為主要特征。,2024/2/1,20,,目前心功能的監(jiān)測(cè)手段主要分為無(wú)創(chuàng)和有創(chuàng)兩種，無(wú)創(chuàng)心功能監(jiān)測(cè)主要包括心率，無(wú)創(chuàng)血壓，

11、超聲心動(dòng)圖，胸腔阻抗法血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)技術(shù)等，有創(chuàng)心功能監(jiān)測(cè)包括，PAC，有創(chuàng)血壓，氧代謝，經(jīng)肺熱稀釋測(cè)定技術(shù)等。目前胸腔阻抗法血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)等技術(shù)成為目前膿毒癥研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。,2024/2/1,21,超聲心動(dòng)圖,50%嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克患者存在左心室收縮功能障礙。大約有25%的膿毒癥和50%的膿毒癥休克患者心臟射血分?jǐn)?shù)減低，超聲心動(dòng)圖連續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，在新出現(xiàn)的低血壓患者中，膿毒癥休克伴發(fā)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者有正常的左心室舒張末期

12、容積而左心室射血分?jǐn)?shù)減低，每搏輸出量嚴(yán)重減低。,2024/2/1,22,超聲心動(dòng)圖,左心室射血分?jǐn)?shù)< 30%者，1/6有嚴(yán)重的心肌運(yùn)動(dòng)功能障礙。膿毒癥休克持續(xù)48 h的患者有24%~48%存在左心室收縮功能障礙。44%膿毒癥患者超聲心動(dòng)圖顯示存在舒張期功能障礙。,2024/2/1,23,（二）心肌損傷標(biāo)記物的檢測(cè),心肌肌鈣蛋白肌酸激酶同工酶：CKMBBNP心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白：FABP,2024/2/1,24,心肌肌鈣蛋

13、白[cTn],心肌肌鈣蛋白[cTn]是目前臨床敏感性和特異性最好的心肌損傷標(biāo)志物，已成為心肌損傷最重要的診斷依據(jù)。由于目前的檢測(cè)方法在絕大多數(shù)健康人中檢測(cè)不到cTn，因此外周血中出現(xiàn)任何一種可檢測(cè)到的cTn必然是心肌受損傷的結(jié)果,2024/2/1,25,肌鈣蛋白在膿毒癥中產(chǎn)生的原理,膿毒癥休克導(dǎo)致心肌缺血和內(nèi)毒素、細(xì)胞因子、活性氧自由基對(duì)心肌細(xì)胞的直接損傷許多胞內(nèi)途徑的活化，引起游離的心肌肌鈣蛋白裂解。由于細(xì)胞膜通透性增加導(dǎo)致低分子裂

14、解產(chǎn)物釋放到血液循環(huán)中。膿毒癥可以擾亂局部冠狀動(dòng)脈血流量和微循環(huán)障礙引起心肌缺血,2024/2/1,26,BNP,BNP是心房和心室分泌的產(chǎn)物，大部分BNP主要由左心室分泌BNP的分泌可以產(chǎn)生利鈉、利尿、血管舒張和平滑肌松弛等作用血漿中BNP在多種病理狀態(tài)下都會(huì)升高，尤其是在室壁張力增高的狀態(tài)下，以及循環(huán)容量的增加（如心力衰竭、腎衰竭、醛固酮增高等），或者鈉尿肽的清除減少（如腎衰竭）。,2024/2/1,27,,BNP的分泌受代謝

15、水平所控制，通常需要較長(zhǎng)時(shí)間的刺激。心力衰竭的患者血漿BNP濃度會(huì)升高，而且BNP升高程度與紐約心臟病學(xué)會(huì)分級(jí)是相對(duì)應(yīng)的。許多與心肌損傷相關(guān)的疾病如ACS、膿毒癥的血漿BNP濃度都會(huì)有一定程度的升高,2024/2/1,28,BNP在膿毒癥心肌損傷產(chǎn)生機(jī)制,BNP在膿毒癥中的產(chǎn)生 室壁張力被認(rèn)為是BNP的主要促發(fā)因素，快速增加的流體負(fù)荷增加右心室舒張末期直徑和BNP左室面積變化分?jǐn)?shù)0. 5的患者相比，BNP水平明顯增高，同時(shí)補(bǔ)液量

16、的增加也是BNP升高的促發(fā)因素之一。,2024/2/1,29,,慢性右心室負(fù)荷加重的患者BNP增加的水平依賴于右心室功能障礙的程度。膿毒癥患者由于急性肺損傷或者呼吸窘迫綜合征導(dǎo)致肺血管阻力顯著增加，即使通過(guò)輔助呼吸支持，急性呼吸窘迫綜合征的患者也有25%發(fā)展為急性肺源性心臟病，這可能使BNP釋放增加,2024/2/1,30,,急性呼吸窘迫綜合征患者存在BNP水平一定程度的增加。BNP水平與肺和全身血管阻力有關(guān)，但與動(dòng)脈血氧分壓或氧合指

17、數(shù)無(wú)關(guān)。嚴(yán)重的急性呼吸窘迫綜合征成功治療后增高的BNP可以恢復(fù)到正常水平。,2024/2/1,31,兒茶酚胺藥物的應(yīng)用對(duì)BNP水平的影響,去甲腎上腺素是糾正膿毒性休克低血壓的首選升壓藥，主要是α受體的激動(dòng)劑，同時(shí)也激動(dòng)β受體。由于去甲腎上腺素激動(dòng)β受體能增加膿毒性休克患者的心排血指數(shù)，因此，可能影響膿毒癥患者左心室射血分?jǐn)?shù)數(shù)值，導(dǎo)致過(guò)高評(píng)價(jià)真實(shí)的左心室功能。相反，嚴(yán)重肺疾病由于缺氧使肺血管阻力增加，去甲腎上腺素的應(yīng)用導(dǎo)致肺血管阻力進(jìn)一步

18、增加，因此，增加了右心室的后負(fù)荷。,2024/2/1,32,BNP檢測(cè)在膿毒癥中的臨床價(jià)值,BNP<350 ng/L心源性休克的可能性極小，其陰性預(yù)測(cè)值高。通過(guò)BNP能鑒定是否存在心功能異常，心功能異常的患者有較高的BNP值，,2024/2/1,33,BNP檢測(cè)在膿毒癥中的臨床價(jià)值,在2~3 d中，死亡組與生存組相比BNP有較高的水平。BNP> 190 ng/L能區(qū)分死亡患者與生存患者的敏感度為70%，特異度為67%

19、Jefic等認(rèn)為，膿毒癥患者即使無(wú)明顯的心臟疾患，BNP水平也會(huì)明顯升高。,2024/2/1,34,心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白：FABP,是近期發(fā)現(xiàn)的一種新型急性心肌損傷標(biāo)記物，是心肌細(xì)胞漿中含量最豐富的蛋白質(zhì)之一，可在心肌損傷后一個(gè)小時(shí)內(nèi)釋放入血，相對(duì)分子質(zhì)量為12000~16000主要分布于哺乳動(dòng)物脂肪酸代謝活躍組織，特異的富含心肌細(xì)胞內(nèi)，其含量是骨骼肌的10倍，其主要功能有調(diào)節(jié)脂肪酸代謝，早期診斷心肌缺血并保護(hù)心肌，其敏感性和特異性優(yōu)于

20、肌紅蛋白,2024/2/1,35,三、膿毒癥心肌損傷的治療,,2024/2/1,36,（一）液體復(fù)蘇,液體復(fù)蘇在調(diào)節(jié)膿毒癥患者血流動(dòng)力學(xué)方面尤為重要，早期液體復(fù)蘇可維持正常心排血量，臨床上提出早期目標(biāo)指導(dǎo)性治療的概念，標(biāo)準(zhǔn)化治療膿毒癥，即入院6小時(shí)內(nèi)合理的救治措施可顯著影響預(yù)后。有研究表示早期應(yīng)用膠體液復(fù)蘇可以改善膿毒癥心臟灌注、心排血量和收縮功能。,2024/2/1,37,（二）兒茶酚胺,盡管目前治療膿毒癥休克患者最常用的方法是聯(lián)用去

21、甲腎上腺素升壓和多巴胺強(qiáng)心，以糾正患者持續(xù)性低射血分?jǐn)?shù)并增加心肌收縮力。但是治療膿毒癥患者兒茶酚胺不是首選藥。腎上腺素已被證實(shí)可阻止炎癥發(fā)展，激活凝血系統(tǒng)和增強(qiáng)抗炎功能，而多巴胺沒有相似免疫調(diào)理和抗凝作用。異丙腎上腺素已被成功用于膿毒性休克，非低氧血癥和貧血所致靜脈氧分壓異?；颊?2024/2/1,38,（三） β受體阻滯劑,β受體阻滯劑通過(guò)影響新陳代謝、糖平衡、炎癥應(yīng)答及免疫調(diào)理等機(jī)制改善心功能，降低病死率。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)膿毒癥

22、大鼠提前應(yīng)用β受體阻滯劑，可阻止兒茶酚胺介導(dǎo)的心臟毒性損傷，降低心率、心肌耗氧和心律失常，加強(qiáng)其對(duì)心臟的保護(hù)和抗炎作用,2024/2/1,39,（四）左西孟旦,左西孟旦為鈣離子增敏劑，可使心肌收縮力增加，而心率和心肌耗氧無(wú)明顯變化，此外，左西孟旦血管作用強(qiáng)，主要使外周靜脈擴(kuò)張，降低心臟前負(fù)荷，動(dòng)物研究證實(shí)，左西孟旦可改善左室收縮舒張功能及心室血供，同時(shí)改善右室功能及肺循環(huán)也有良好效果,2024/2/1,40,（五）他汀類藥物,他汀類藥物

23、能上調(diào)抗炎因子和下調(diào)促炎因子，通過(guò)阻止缺血、再灌注損傷后心肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)內(nèi)皮NO釋放，保護(hù)缺血心肌，下調(diào)血管緊張素Ⅱ受體，抑制心臟重塑。 Almeg等發(fā)現(xiàn)預(yù)防性使用他汀類藥物，可使膿毒癥發(fā)病率及ICU住院率明顯下降，并可降低死亡率。,2024/2/1,41,,但是Woerndle提出警告：他汀治療膿毒癥在開始及消退階段使用有利，除非能明確患者的免疫狀態(tài)，應(yīng)避免貫穿膿毒癥整個(gè)病程中使用他汀類藥。,2024/2/1,42,（六）中藥治