交感神經(jīng)阻斷藥

1、1,β腎上腺素受體阻斷劑的基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用進(jìn)展,,廣醫(yī)藥理教研室 魏毅,2,一、交感神經(jīng)生理基礎(chǔ),,3,,NA的合成及滅活,,,,,,,,多巴多巴胺,NA,NA,酪氨酸,NA,NA,,,,,,,,,突觸前細(xì)胞,突觸后細(xì)胞,,,,,,,α2,β,α1,,,,攝取2,攝取1,,MAO,COMTMAO,,5,β腎上腺素受體的信號(hào)及調(diào)節(jié),受體脫敏的原因①受體磷酸化②受體下調(diào),①,②,6,β腎上腺素受體調(diào)節(jié),普遍的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，可導(dǎo)致

2、藥物耐受避免過(guò)度興奮引起的毒性作用，如氧化應(yīng)激損傷,可卡因引起正反饋調(diào)節(jié)：伏核多巴胺受體上調(diào),7,二、交感神經(jīng)生理作用,,8,1.交感神經(jīng)興奮對(duì)內(nèi)臟功能的作用,瞳孔放大心率加快，心輸出量增多，血壓升高呼吸道平滑肌擴(kuò)張胃腸道功能抑制,▲ 腸壁舒張（括約肌收縮）▲ 消化腺分泌減少,9,2.交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致血液重新分配,血管平滑肌舒張血管平滑肌收縮其它,冠狀動(dòng)脈骨骼肌肝臟,胃腸道皮膚,血管收縮（α1受體）血管擴(kuò)張（β2受

3、體）,10,,3.交感神經(jīng)興奮對(duì)代謝的影響,提高機(jī)體代謝，保證機(jī)體應(yīng)激時(shí)能量需求游離脂肪酸增加血糖升高抑制胰島素分泌，葡萄糖利用減少；促進(jìn)脂肪的分解來(lái)提供機(jī)體能量,長(zhǎng)期應(yīng)激是胖還是瘦,11,脂肪酶的調(diào)節(jié),腎上腺素是主要的激活激素（cAMP-PKA-Lipase），而胰島素是主要的抑制激素,Adrenaline,Insulin,,Lipase,奧利斯特 Orlistat,交感神經(jīng)興奮促進(jìn)甲狀腺功能而增強(qiáng)基礎(chǔ)代謝,13,交感神經(jīng)和副交

4、感神經(jīng)的關(guān)系,,,胃腸道系統(tǒng),心血管系統(tǒng),分解代謝,合成代謝,14,4.交感神經(jīng)興奮對(duì)記憶的影響,機(jī)制:應(yīng)激后產(chǎn)生的糖皮質(zhì)激素必須在一定的應(yīng)激(如有興趣)下才具有較強(qiáng)的認(rèn)知能力、學(xué)習(xí)能力過(guò)度的應(yīng)激則降低記憶力,Trends Neurosci. (1999) 22, 422–426,15,5.交感神經(jīng)興奮對(duì)免疫功能的影響,一定的應(yīng)激增強(qiáng)免疫功能急性應(yīng)激導(dǎo)致冠心病患者炎癥因子增強(qiáng),血小板激活而出現(xiàn)心梗過(guò)度的應(yīng)激則降低免疫功能,16

5、,三、交感神經(jīng)過(guò)度興奮與心血管疾病的關(guān)系,,高血壓患者的血清中的腎上腺素、心率和交感神經(jīng)放電明顯升高,Grassi et al.2008,18,,,鹽的攝入和交感神經(jīng)的張力老年高血壓患者均明顯增加,19,交感神經(jīng)持續(xù)興奮的原因,遺傳學(xué)基礎(chǔ)(基因多態(tài)性) 心理因素(A 型性格) 肥胖,20,β腎上腺素受體的基因多態(tài)性與藥物個(gè)體差異,精氨酸/甘胺酸= ３/１,21,交感神經(jīng)興奮的心理因素:A型性格,敵意,考慮事情壞的一面Hostilit

6、y時(shí)間急迫感,急燥 Time urgency/Impatient上進(jìn)(爭(zhēng)強(qiáng)好勝)Achivement striving/competitveness,除了遺傳因素外, 還涉及成長(zhǎng)環(huán)境、認(rèn)知水平及文化等多方面因素,22,胰島素、瘦素等中樞性調(diào)節(jié)作用將代謝性疾病(肥胖、糖尿病)與高血壓聯(lián)系在一起肥胖高血壓患者選用β腎上腺素受體阻斷劑？,胰島素促進(jìn)交感神經(jīng)興奮,JCI 1992;90:24–29,23,β受體阻斷劑適用人群,50歲以下心

7、率過(guò)快高血壓患者合并心衰等嚴(yán)重并發(fā)癥高血壓患者,24,四、長(zhǎng)期應(yīng)用β腎上腺素受體阻斷劑的利弊權(quán)衡,,β腎上腺素受體阻斷劑的心血管保護(hù)作用(ASCOT-BPLA試驗(yàn)Lancet2005 ）,,,,,26,代謝性不良反應(yīng),1.β腎上腺素受體阻斷劑升高TG、VLDL2.β腎上腺素受體阻斷劑升高血糖,一線抗高血壓藥物導(dǎo)致糖尿病的相對(duì)危險(xiǎn)系數(shù),Lancet.2007;369:201–7,,28,收縮血管產(chǎn)生胰島素抵抗抑制葡萄糖的利用，減少能

8、量消耗而增加體重,,β受體阻斷劑升高血糖的原因,第三代β腎上腺素受體阻斷劑（Nebivolol）兼α受體阻斷作用（卡維地洛α和β的抑制比例為 1:7.6）,29,五、如何抑制過(guò)度興奮的交感神經(jīng),,30,抑制交感神經(jīng)興奮,腎交感神經(jīng)剝離 lancet2009:1275-81 電極刺激壓力感受器 hypertension2009,54:530-6,減少持續(xù)性應(yīng)激個(gè)性修養(yǎng)（Ａ型性格）減肥中樞交感神經(jīng)抑制藥他汀,31,心率Heart