醫(yī)學(xué) 統(tǒng)計(jì)學(xué)

1、醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)（09）——實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),季聰華2012.11.29,研究設(shè)計(jì),,調(diào)查研究,實(shí)驗(yàn)研究,,臨床試驗(yàn),動(dòng)物實(shí)驗(yàn),現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn),根據(jù)對(duì)研究對(duì)象是否進(jìn)行干預(yù)分為：調(diào)查研究：客觀地反映事物的實(shí)際情況，未加任何干預(yù)措施。實(shí)驗(yàn)研究 ：根據(jù)研究目的主動(dòng)加以干預(yù)措施，控制非試驗(yàn)因素的干擾，回答研究假設(shè)所提出的問(wèn)題。,實(shí)驗(yàn)研究是以人、動(dòng)物或生物材料為研究對(duì)象，在研究實(shí)施過(guò)程中，研究者根據(jù)研究目的對(duì)研究對(duì)象主動(dòng)施加干預(yù)措施，控制非研究因素的干擾，并

2、觀察對(duì)象和總結(jié)其結(jié)果，回答研究假設(shè)所提出的問(wèn)題。,根據(jù)研究對(duì)象不同，實(shí)驗(yàn)研究又可分為： 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究 以實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和實(shí)驗(yàn)樣品為對(duì)象臨床試驗(yàn) 以患者為對(duì)象現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn) 以自然人群為對(duì)象,根據(jù)研究對(duì)象的不同,常將實(shí)驗(yàn)研究分為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)與社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是在動(dòng)物身體上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，分為急性、亞急性及慢性三種;臨床試驗(yàn)一般局限于對(duì)病人身心無(wú)損傷的試驗(yàn)，多為某藥或某療法的療效觀察；社

3、區(qū)干預(yù)試驗(yàn)多在某地區(qū)或社區(qū)人群中進(jìn)行，其目的是觀察某項(xiàng)保護(hù)措施對(duì)干預(yù)某種危險(xiǎn)因素致病的效果。,實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì),,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)基本要素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)基本原則常用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)樣本量估算,實(shí)驗(yàn)研究中的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)部分一般包括:①根據(jù)研究目的確定處理因素，同時(shí)考慮盡量減少非處理因素對(duì)研究結(jié)果的影響。②根據(jù)處理因素的作用機(jī)理選擇合理實(shí)驗(yàn)對(duì)象。③估計(jì)樣本含量。④實(shí)驗(yàn)對(duì)象的合理分組。⑤擬定效應(yīng)觀察指標(biāo)。⑥資料整理分析的預(yù)案。⑦經(jīng)濟(jì)效

4、益或社會(huì)效益的估計(jì)。,處理因素、受試對(duì)象、實(shí)驗(yàn)(試驗(yàn))效應(yīng)是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的三個(gè)基本要素。例如，觀察某種降壓藥的療效，該降壓藥就是處理因素，按一定要求納人的高血壓患者就是受試對(duì)象，其血壓降低與否就是試驗(yàn)效應(yīng)。,1 .處理因素亦稱實(shí)驗(yàn)因素或研究因素，是根據(jù)不同的研究目的欲施加給受試對(duì)象的某種或某些因素，是研究者希望通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究能夠科學(xué)地考察其作用大小的因素。處理因素的強(qiáng)度稱為水平，如以藥物、毒物作為處理因素，劑量、濃度、作用時(shí)間等就是水平

5、；如以年齡作為處理因素，不同的年齡組就是水平。在實(shí)驗(yàn)的全過(guò)程中，抓住主要處理因素，區(qū)分處理與非處理因素。,處理因素必須標(biāo)準(zhǔn)化。處理因素要始終保持不變，按一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。如果實(shí)驗(yàn)的處理因素是藥物，那么藥物的成分、劑型、含量、出廠批號(hào)、給藥時(shí)間、給藥途徑等必須保持不變，按一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。如果實(shí)驗(yàn)的處理因素是手術(shù)，那么就不能開(kāi)始時(shí)不熟練，而應(yīng)該在實(shí)驗(yàn)之前使熟練程度穩(wěn)定一致。在實(shí)驗(yàn)研究中所有影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的干擾性影響因素都稱為非處理因

6、素，亦稱非實(shí)驗(yàn)因素、區(qū)組因素或混雜因素。如動(dòng)物的窩別、體重等。其他未加控制的許多因素的綜合作用統(tǒng)稱為實(shí)驗(yàn)誤差。,實(shí)驗(yàn)研究的目的不同，對(duì)實(shí)驗(yàn)的要求也不同。若實(shí)驗(yàn)研究中影響觀察結(jié)果的因素很多，應(yīng)結(jié)合專業(yè)知識(shí)，區(qū)分重要的實(shí)驗(yàn)因素和非實(shí)驗(yàn)因素，必要時(shí)做一些預(yù)實(shí)驗(yàn)或借助他人的經(jīng)驗(yàn)，通過(guò)選用合適的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法預(yù)防和控制非實(shí)驗(yàn)因素的影響。實(shí)驗(yàn)因素的水平選取不宜過(guò)密，否則不僅使實(shí)驗(yàn)次數(shù)增多，而且許多相鄰水平的結(jié)果的影響也十分接近，使該因素的不同水平對(duì)

7、結(jié)果的影響規(guī)律不能真實(shí)地反映出來(lái)，易于得出錯(cuò)誤的結(jié)論。同時(shí)還會(huì)造成人力、物力和時(shí)間的浪費(fèi)?？傊Y(jié)合實(shí)際情況和具體條件，選取實(shí)驗(yàn)因素的水平。,2 .受試對(duì)象實(shí)驗(yàn)所用的動(dòng)物、離體組織標(biāo)本、人體內(nèi)取得的某些樣本、特定疾病的患者、健康志愿者等即為受試對(duì)象( subject ),亦稱為實(shí)驗(yàn)(試驗(yàn))對(duì)象。在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中，受試對(duì)象的確定取決于實(shí)驗(yàn)?zāi)康模孩傺芯酷t(yī)學(xué)參考值范圍的試驗(yàn)對(duì)象為健康人或相對(duì)健康者。②研究臨床療效時(shí)受試對(duì)象為確診為某病的

8、患者。③基因靶向研究時(shí)的受試對(duì)象為基因結(jié)構(gòu)較為清楚的動(dòng)物。④蛋白質(zhì)組學(xué)研究時(shí)的受試對(duì)象為從細(xì)胞中提取的蛋白質(zhì)。⑤探索某種診斷方法時(shí)的受試對(duì)象為確診為某病的患者和未患本病的人。,作為受試對(duì)象還必須滿足以下條件：①對(duì)處理因素敏感。②對(duì)處理因素有比較穩(wěn)定的反應(yīng)性。③可行性等。,受試對(duì)象的選擇應(yīng)有一定的標(biāo)準(zhǔn)，如受試對(duì)象為患者時(shí)，應(yīng)包括診斷標(biāo)準(zhǔn)(西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn))、納人與排除的標(biāo)準(zhǔn)、剔除與脫落的標(biāo)準(zhǔn)、年

9、齡、性別、文化水平、經(jīng)濟(jì)狀況、居住條件、生活習(xí)慣、飲食因素、嗜好等；如受試對(duì)象為動(dòng)物，應(yīng)包括動(dòng)物的種類、品系、年齡、性別、體重、窩別、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等。一個(gè)完整的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，最好根據(jù)特定的設(shè)計(jì)類型估計(jì)出較合適的樣本含量。樣本過(guò)大或過(guò)小都有弊端。,總之，受試對(duì)象的選擇應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康呐c內(nèi)容進(jìn)行嚴(yán)格確定，要保證實(shí)驗(yàn)對(duì)象的一致性，并確保一定的數(shù)量。實(shí)驗(yàn)對(duì)象選擇的合適與否直接關(guān)系到實(shí)驗(yàn)的實(shí)施難度，以及實(shí)驗(yàn)研究新穎性和創(chuàng)新性。,研究對(duì)象三大標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)化,

10、診斷標(biāo)準(zhǔn)：是指能夠正確診斷一個(gè)疾病或證候的現(xiàn)行公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，是研究對(duì)象納入的基本前提，又是保證研究質(zhì)量與真實(shí)性的基礎(chǔ)。分為西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)病名診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：是指研究者根據(jù)研究目的制定符合其臨床研究的對(duì)象的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：是指不應(yīng)該被納入研究的受試者條件。其目的在于排除對(duì)治療方案（干預(yù)措施）的療效和安全性評(píng)估等研究結(jié)論有影響的因素。三大標(biāo)準(zhǔn)的目的是保證研究對(duì)象具有同質(zhì)性。,3 .實(shí)驗(yàn)效應(yīng)是處理因素作用于受試對(duì)

11、象所引起的反應(yīng)強(qiáng)弱，它通過(guò)具體的效應(yīng)指標(biāo)來(lái)表達(dá)。效應(yīng)指標(biāo)的選擇應(yīng)根據(jù)研究目的，結(jié)合專業(yè)知識(shí)，在儀器和試劑允許的條件下，選擇對(duì)說(shuō)明實(shí)驗(yàn)結(jié)論最有意義的客觀指標(biāo)。,指標(biāo)選擇應(yīng)注意以下幾點(diǎn):①關(guān)聯(lián)性：效應(yīng)指標(biāo)與研究目的有本質(zhì)聯(lián)系。②客觀性：盡量選用客觀性強(qiáng)的指標(biāo)。③靈敏性：盡量選用靈敏度高的指標(biāo)。④精確性：包括準(zhǔn)確度與精密度。準(zhǔn)確度是指觀察值與真值的接近程度，其大小受系統(tǒng)誤差的影響(如靈敏度、特異度)；精密度是指重復(fù)觀察時(shí)觀察值與其

12、均值的接近程度，其大小受隨機(jī)誤差的影響。,對(duì)一些半客觀(如獲取 pH 試紙的數(shù)值、病理切片或 X 線片結(jié)果)或主觀指標(biāo)(如定性指標(biāo)的判斷、定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果人為打分或賦值)，一定要事先嚴(yán)格規(guī)定讀取數(shù)值的標(biāo)準(zhǔn)，必要時(shí)進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)。只有這樣才能準(zhǔn)確地分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提高實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可信度。,研究效應(yīng)指標(biāo)的科學(xué)設(shè)計(jì),主要指標(biāo)和次要指標(biāo)結(jié)局指標(biāo)和替代指標(biāo)安全性指標(biāo)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)軟指標(biāo),主要指標(biāo)和次要指標(biāo),主要指標(biāo)是能夠?yàn)榕R床研究目的提

13、供可信證據(jù)的指標(biāo)，應(yīng)選擇易于量化、客觀性強(qiáng)的指標(biāo)，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認(rèn)的準(zhǔn)則或標(biāo)準(zhǔn)。臨床研究如果能夠用結(jié)局指標(biāo)作為判斷療效的標(biāo)準(zhǔn)，具有更高的論證強(qiáng)度。次要指標(biāo)是指與研究主要目的有關(guān)的附加支持指標(biāo)，也可以是與研究次要目的有關(guān)的指標(biāo)。,結(jié)局指標(biāo)和替代指標(biāo),結(jié)局指標(biāo)是指對(duì)病人影響最大、最直接、病人最關(guān)心、最想避免的臨床事件，包括疾病終點(diǎn)（如死亡、殘疾、功能喪失）和某些重要的臨床事件（如糖尿病并發(fā)視網(wǎng)膜病變引起失明等）。結(jié)局的測(cè)量指標(biāo)往

14、往可以用率來(lái)表示，如病死率、治愈率、緩解率、復(fù)發(fā)率和生存率等。替代指標(biāo)是指一種能夠代替重要的臨床結(jié)局的實(shí)驗(yàn)室測(cè)量指標(biāo)、臨床癥狀或體征，經(jīng)過(guò)干預(yù)可使其變化。在結(jié)局指標(biāo)不可行（如需要很長(zhǎng)時(shí)間）的情況下，就需要采用替代指標(biāo)來(lái)評(píng)估干預(yù)措施的效果。一個(gè)合格的替代指標(biāo)必須滿足兩個(gè)條件：①可以完全解釋由治療引起的臨床結(jié)局變化的凈效應(yīng)；②該指標(biāo)與真正的結(jié)局指標(biāo)有因果關(guān)系，可以預(yù)測(cè)疾病結(jié)局。,安全性指標(biāo),往往容易忽視安全性指標(biāo)的觀察與報(bào)道。

15、安全性指標(biāo)包括：研究過(guò)程中出現(xiàn)的不良事件、與安全性相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)和理化檢查、與預(yù)期不良反應(yīng)相關(guān)的檢測(cè)指標(biāo)。,衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo),衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)是建立在肯定中醫(yī)方案或方法有效性和安全性的基礎(chǔ)上的。如果療效不好，衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)再好也沒(méi)有臨床意義。衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)包括最小成本分析（CMA）、成本效果分析（CEA）、成本效用分析（CUA）、成本效益分析（CBA）。其中成本效果分析在中醫(yī)臨床研究中應(yīng)用最多。成本效果分析是評(píng)價(jià)臨床治療方案或方法

16、經(jīng)濟(jì)效果的一種方法，是分析成本消耗后得到的成果。效果為某種治療措施產(chǎn)生的具體結(jié)果，如避免發(fā)病、傷殘或死亡的具體數(shù)字，也可以是中間結(jié)果（如血小板的上升值、血糖的下降值等）。,軟指標(biāo),軟指標(biāo)是指基于患者主觀感覺(jué)的指標(biāo)，如焦慮、疲乏、食欲不振、記憶減退等難以量化，而需由經(jīng)過(guò)系統(tǒng)訓(xùn)練的醫(yī)護(hù)人員根據(jù)一定的法則，運(yùn)用一定的方法和技術(shù)所構(gòu)建的特定工具，諸如問(wèn)卷、量表等進(jìn)行測(cè)量，并根據(jù)測(cè)量結(jié)果推測(cè)患者或被訪者的健康相關(guān)狀況。軟指標(biāo)的測(cè)量方法主要有觀察

17、法、訪談法、量表法和問(wèn)卷法。觀察法和訪談法屬于定性研究范疇。量表法在中醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用方興未艾，中醫(yī)計(jì)量診斷、中醫(yī)證候規(guī)范化研究都使用量表進(jìn)行中醫(yī)軟指標(biāo)的測(cè)量。,實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì),,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)基本要素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)基本原則常用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)樣本量估算,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的四項(xiàng)原則,四項(xiàng)原則是控制誤差和偏倚的重要措施：隨機(jī) 對(duì)照 均衡重復(fù)原則（足夠的樣本含量）,隨機(jī)原則,是指采用隨機(jī)的方式，使每個(gè)受試對(duì)象均有同等的機(jī)會(huì)被抽取或分配到實(shí)驗(yàn)

18、組和對(duì)照組。,隨機(jī)抽樣隨機(jī)分組實(shí)驗(yàn)順序隨機(jī),【例1】某校大學(xué)一年級(jí)有3600 名學(xué)生，欲了解其近視率，從中抽取10%，即360名作調(diào)查。,方法：應(yīng)用SPSS軟件，先將這3600名學(xué)生從 1 到 3600 編號(hào)，然后從中隨機(jī)抽取 360個(gè)編號(hào)，抽到的編號(hào)對(duì)應(yīng)的學(xué)生便組成參加本次調(diào)查的樣本。,第一步：建立語(yǔ)法文件,第二步：編制程序語(yǔ)句,,,第三步：產(chǎn)生抽樣結(jié)果,【例2】試將 21 例合格受試者隨機(jī)分配至 A 、B 、C 三個(gè)實(shí)驗(yàn)組。,方

19、法：先將受試對(duì)象依次編為1 - 21號(hào)。取種子數(shù)為 123456 ，用 SPSS產(chǎn)生 21 個(gè)隨機(jī)數(shù)(偽隨機(jī)數(shù)乘以 21 而得)，對(duì)這 21 個(gè)隨機(jī)數(shù)編秩次，秩次為 1- 7、8-14、15-21 的隨機(jī)數(shù)對(duì)應(yīng)的受試對(duì)象分別歸于A 組、B組、c 組(在組別變量中用 1、2、3 表示)。,第一步：建立語(yǔ)法文件,第二步：編制程序語(yǔ)句,,,第三步：產(chǎn)生分組結(jié)果,【例3】將 20 個(gè)受試對(duì)象分為 5 個(gè)區(qū)組，采用分層隨機(jī)化將其分配到 A、B、C

20、、D的4 種處理中。,方法：先將 20 個(gè)受試對(duì)象按某種或某些特征(如體重從輕到重)排列并依次編號(hào)1-20，特征相近的 4 個(gè)受試對(duì)象放在同一個(gè)區(qū)組里，這樣分 5 個(gè)區(qū)組，再將每個(gè)區(qū)組中的 4 例隨機(jī)分配到 A、B、C、D四種處理中。,第一步：建立語(yǔ)法文件,第二步：編制程序語(yǔ)句,,,第三步：產(chǎn)生分組結(jié)果,【例4】將 20 個(gè)受試對(duì)象分為 10個(gè)配對(duì)，采用分層隨機(jī)化將其分配到 A、B兩 種處理中。,方法：先將 20 個(gè)受試對(duì)象按某種或某些

21、特征(如體重從輕到重)排列并依次編號(hào)1-20，特征相近的 2個(gè)受試對(duì)象配成1對(duì)，這樣分成10對(duì)，再將每對(duì)的2 例隨機(jī)分配到 A、B兩種處理中。,第一步：建立語(yǔ)法文件,第二步：編制程序語(yǔ)句,,,第三步：產(chǎn)生分組結(jié)果,對(duì)照原則,對(duì)照即在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，確立可供相互比較的組別，其目的在于控制各種混雜因素、鑒別處理因素與非處理因素的差異，消除和減小實(shí)驗(yàn)誤差，提高研究結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。對(duì)照的種類有很多，可根據(jù)研究目的和內(nèi)容加以選擇。,1.空白對(duì)照

22、即對(duì)照組不施加任何處理因素。這種方法簡(jiǎn)單易行，但容易引起實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組在心理上的差異，從而影響實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的測(cè)定。多用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，不宜用于臨床療效研究。因?yàn)椴唤o對(duì)照組患者任何治療措施是不符合倫理道德的，也是不允許的。但對(duì)一些病情穩(wěn)定、傳統(tǒng)上都不作治療的疾病如聾啞、近視眼等，一旦發(fā)明了一種新的可能有效的療法，可進(jìn)行設(shè)置空白對(duì)照的試驗(yàn)研究。,2 .實(shí)驗(yàn)對(duì)照指對(duì)照組不施加處理因素，但施加某種與處理因素相同的實(shí)驗(yàn)條件。凡實(shí)驗(yàn)因素夾雜重要的非處

23、理因素，對(duì)實(shí)驗(yàn)效應(yīng)產(chǎn)生影響時(shí)宜采用此法。,3.安慰劑對(duì)照安慰劑是一種偽藥物，其外觀、劑型、大小、顏色、重量、氣味和口味等都與研究藥盡可能相同或相似，但不含有任何藥理活性物質(zhì)的制劑。設(shè)置安慰劑對(duì)照的目的在于最大限度地消除研究者、受試者和參與評(píng)價(jià)人員等由于心理因素等對(duì)藥物療效的影響，以及評(píng)價(jià)由于研究藥物所引起的真正的不良反應(yīng)。,4.標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照即采用目前標(biāo)準(zhǔn)的、公認(rèn)的、通用的方法作對(duì)照。在評(píng)價(jià)某新藥的療效時(shí)，為不延誤患者的治療，對(duì)于急性病

24、、危重病和有特殊治療辦法的疾病，往往應(yīng)用已知的被公認(rèn)的、療效比較好且比較穩(wěn)定的同類藥物作標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照。,5.歷史對(duì)照又稱文獻(xiàn)對(duì)照、潛在對(duì)照或回顧對(duì)照。是以過(guò)去療法為對(duì)照組，以現(xiàn)在的新療法為試驗(yàn)組。歷史對(duì)照比較方便，但偏倚往往很大，對(duì)比結(jié)果不能作為推理的依據(jù)。有些試驗(yàn)研究事先無(wú)任何對(duì)照，如斷手再植第一次成功的報(bào)告被公認(rèn)為是一項(xiàng)了不起的醫(yī)學(xué)成就。,6.自身對(duì)照自身對(duì)照是在同一受試對(duì)象的不同時(shí)間、不同部位或?qū)ΨQ部位、不同器官采取不同處理措施的

25、對(duì)照，對(duì)其效果進(jìn)行觀察和對(duì)比分析。自身對(duì)照的特點(diǎn)是既節(jié)省病例數(shù)，又易控制實(shí)驗(yàn)條件，因此很適合有些不便于另設(shè)對(duì)照組的中醫(yī)臨床研究。一般用于慢性疾病，如高血壓、神經(jīng)系統(tǒng)性疾病。,7.相互對(duì)照是一種不另設(shè)對(duì)照，而是將幾種處理因素互為對(duì)照或幾個(gè)試驗(yàn)組相互比較的方法。例如，中醫(yī)各種不同證候的對(duì)照，中藥組、西藥組、中西醫(yī)結(jié)合組治療某病的對(duì)照。這種對(duì)照只能在已知幾種治療方案均有效、需要比較哪種更好時(shí)應(yīng)用。,8 .復(fù)合處理對(duì)照是在對(duì)試驗(yàn)組與對(duì)照組

26、均給予一種基礎(chǔ)處理因素之外，試驗(yàn)組再加上新處理因素，以觀察新處理因素的效應(yīng)，屬于實(shí)驗(yàn)對(duì)照的范圍。復(fù)合處理對(duì)照的要點(diǎn)是不僅要保證綜合性治療的有效性，還應(yīng)充分體現(xiàn)出被研究的某一特定因素(試驗(yàn)藥物或治法、療法)的臨床效應(yīng)的雄辯性，而后者是研究的目的所在。在研究一些難治性疾病、急癥以及中藥新藥時(shí)，估計(jì)對(duì)單用中藥、新藥或單用西藥的療效沒(méi)有十分把握時(shí)，可采用復(fù)合處理對(duì)照，即中西藥同用或進(jìn)行多種療法綜合性治療。,均衡原則,均衡指實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組(或

27、相互比較的組)之間非處理因素的相同或相近。均衡的意義在于使非處理因素在組間達(dá)到均衡性或可比性，提高結(jié)論的真實(shí)性。臨床試驗(yàn)的主要非處理因素為：年齡、性別、病情、病程、疾病分期、體重、疾病史、家族史、經(jīng)濟(jì)條件等；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的主要非處理因素為：窩別、體重、營(yíng)養(yǎng)狀況、藥物種類、劑量、觀察時(shí)間等。,重復(fù)原則,重復(fù)包括足夠的樣本含量和重復(fù)試驗(yàn)(或平行試驗(yàn))結(jié)果的可重現(xiàn)性兩個(gè)方面。在醫(yī)學(xué)研究中，稱同一處理為重復(fù)(樣品的重復(fù)測(cè)定、同一處理組中的人數(shù))，

28、稱重復(fù)的次數(shù)為重復(fù)數(shù)，統(tǒng)計(jì)術(shù)語(yǔ)為樣本含量。重復(fù)的主要作用在于控制和估計(jì)實(shí)驗(yàn)(試驗(yàn))中的隨機(jī)誤差，使樣本的統(tǒng)計(jì)量更好地代表總體的參數(shù)。但在實(shí)際應(yīng)用時(shí)，重復(fù)數(shù)的多少主要取決于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型、實(shí)驗(yàn)因素效果的明顯性、主要指標(biāo)的性質(zhì)(數(shù)值變量或分類變量)、臨床上認(rèn)為有意義的差值、個(gè)體變異的大小、第一類錯(cuò)誤和第二類錯(cuò)誤的大小等因素。,設(shè)計(jì)實(shí)例1,1976年某單位報(bào)告果膠驅(qū)鉛的療效觀察。30名鉛中毒工人脫離現(xiàn)場(chǎng)后住院治療，治療前測(cè)得尿鉛均數(shù)為0.1

29、16mg/L，血鉛均數(shù)為1.81mg/L。服用果膠20天后再測(cè)，尿鉛均數(shù)降為0.087mg/L，血鉛均數(shù)降為0.73mg/L。說(shuō)明果膠有較好的驅(qū)鉛作用。,缺對(duì)照,某醫(yī)生欲觀察某中藥對(duì)慢性支氣管炎的預(yù)防效果，設(shè)計(jì)時(shí)在城市某工廠選擇工人100名服用該中草藥，在農(nóng)村選擇某鄉(xiāng)農(nóng)民100名作對(duì)照，不服用此藥。結(jié)果是城市慢性支氣管炎患者明顯較少，而農(nóng)村慢性支氣管炎患者增加，由此得出該中草藥有防治慢性支氣管炎的作用。,設(shè)計(jì)實(shí)例2,缺均衡,實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)

30、,,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)基本要素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)基本原則常用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)樣本量估算,常用的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型,完全隨機(jī)設(shè)計(jì) 配對(duì)設(shè)計(jì) 隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)拉丁方設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì) 析因設(shè)計(jì)　 正交設(shè)計(jì)　重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì),完全隨機(jī)設(shè)計(jì),完全隨機(jī)設(shè)計(jì)是根據(jù)研究的分組數(shù)將同質(zhì)的全部實(shí)驗(yàn)對(duì)象按完全隨機(jī)化的原則分配至若干組，然后再按組別實(shí)施不同處理的設(shè)計(jì)。完全隨機(jī)設(shè)計(jì)僅涉及一個(gè)因素即處理因素(可以有兩個(gè)或多個(gè)水平)，又稱單因素設(shè)計(jì)、成組設(shè)計(jì)。,完全隨機(jī)設(shè)

31、計(jì),單因素兩水平或多水平的設(shè)計(jì)將同質(zhì)的受試對(duì)象隨機(jī)分配到兩個(gè)或多個(gè)處理組，觀察不同處理的效應(yīng)。各組n相等，效率較高，值得推薦。,研究對(duì)象,組n,組2,組1,,,,隨機(jī)化方法,將符合條件的同質(zhì)實(shí)驗(yàn)對(duì)象按照設(shè)計(jì)的分組概率分配到各處理組中去，或從所研究的幾個(gè)總體中，按所設(shè)計(jì)的樣本含量隨機(jī)抽取相應(yīng)的樣本。由于分組或抽樣時(shí)未對(duì)實(shí)驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行任何控制，屬完全隨機(jī)的，完全隨機(jī)設(shè)計(jì)由此得名。各處理組的分組概率可以相等也可以不等。在樣本含量總數(shù)不變的情

32、況下，各組樣本含量相等時(shí)的設(shè)計(jì)，其統(tǒng)計(jì)分析效率較高。,統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇,優(yōu)缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn)是設(shè)計(jì)和實(shí)施比較簡(jiǎn)單，出現(xiàn)缺失值時(shí)仍可進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。缺點(diǎn)是只能安排一個(gè)因素，未對(duì)其他任何重要的非研究因素進(jìn)行控制，將非研究因素對(duì)各組觀察結(jié)果的影響和干預(yù)歸于實(shí)驗(yàn)誤差，在例數(shù)較少時(shí)往往不能保證組間的一致性，均衡可比性較差，其檢驗(yàn)效率低于配對(duì)設(shè)計(jì)和隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)。,配對(duì)設(shè)計(jì)是將實(shí)驗(yàn)對(duì)象按某些特征或條件配成對(duì)子(非隨機(jī))，再將每對(duì)中的兩個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象隨機(jī)分配到兩

33、個(gè)處理組中，給予不同的處理。配對(duì)的因素一般是可能影響研究結(jié)果的主要非處理因素。配對(duì)結(jié)果：組內(nèi)可不一致，而組間盡可能一致。這樣可嚴(yán)格控制非研究因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，同時(shí)兩組間均衡可比性增大， 減小實(shí)驗(yàn)誤差，提高實(shí)驗(yàn)效率。,配對(duì)設(shè)計(jì),隨機(jī)化方法,先將實(shí)驗(yàn)對(duì)象按某些特征或條件兩兩配對(duì)(非隨機(jī)),再將每對(duì)中的兩個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行對(duì)內(nèi)編號(hào),根據(jù)對(duì)子所對(duì)應(yīng)的隨機(jī)數(shù)進(jìn)行隨機(jī)分配。,統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇,優(yōu)缺點(diǎn),與完全隨機(jī)設(shè)計(jì)相比，配對(duì)設(shè)計(jì)具有同質(zhì)均衡可

34、比、樣本含量較小、抽樣誤差減小、檢驗(yàn)效能高等優(yōu)點(diǎn)。實(shí)際兩兩同質(zhì)配對(duì)不易做到，尤其是對(duì)人的試驗(yàn)。如果配對(duì)失敗或欠佳，此時(shí)雖然配對(duì)設(shè)計(jì)和完全隨機(jī)設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)誤大小估計(jì)接近，但配對(duì)設(shè)計(jì)的自由度小于完全隨機(jī)設(shè)計(jì)，故檢驗(yàn)效能反而降低。,隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)也稱為隨機(jī)配伍設(shè)計(jì)，是配對(duì)設(shè)計(jì)的擴(kuò)展，將幾個(gè)受試對(duì)象按窩別、性別、體重等條件配成區(qū)組，再將每一區(qū)組的受試對(duì)象隨機(jī)分配到各個(gè)處理組中。同一區(qū)組內(nèi)要求各試驗(yàn)對(duì)象盡可能一致，不同區(qū)組間的試驗(yàn)對(duì)象允許存在差異

35、，每一區(qū)組內(nèi)試驗(yàn)對(duì)象的隨機(jī)分組要獨(dú)立進(jìn)行，每種處理在一個(gè)區(qū)組內(nèi)只能出現(xiàn)一次。,隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì),隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì),研究對(duì)象,組n,組2,組1,,,,按研究對(duì)象特征進(jìn)行配對(duì)或配伍后再分組,將受試對(duì)象按性質(zhì)相同或相近組成對(duì)子或區(qū)組（配伍組），對(duì)子內(nèi)或區(qū)組內(nèi)的受試對(duì)象隨機(jī)分配到不同處理組。,隨機(jī)化方法,先按區(qū)組特征進(jìn)行分組，然后針對(duì)每個(gè)區(qū)組內(nèi)部進(jìn)行隨機(jī)分組。,統(tǒng)計(jì)分析方法選擇,優(yōu)缺點(diǎn),優(yōu)缺點(diǎn)同配對(duì)設(shè)計(jì)。注意：①選擇對(duì)試驗(yàn)結(jié)果影響較大的非處理因素形成

36、區(qū)組。②若實(shí)驗(yàn)日期對(duì)結(jié)果有影響，則應(yīng)按實(shí)驗(yàn)日期形成區(qū)組。③遵循“區(qū)組間差別越大越好,區(qū)組內(nèi)差別越小越好”的原則。④區(qū)組內(nèi)若有一個(gè)對(duì)象的數(shù)據(jù)發(fā)生缺失，對(duì)資料分析的影響較大，所以盡可能使觀察值不缺失，達(dá)到平衡完全區(qū)組設(shè)計(jì)。,拉丁方設(shè)計(jì)是按拉丁字母組成的方陣安排實(shí)驗(yàn)的第三個(gè)因素(一般是一個(gè)處理因素、兩個(gè)配伍因素)等水平設(shè)計(jì)。,拉丁方設(shè)計(jì),拉丁方設(shè)計(jì),研究對(duì)象,組3,組2,組1,,,,當(dāng)有兩個(gè)配伍因素的時(shí)候，就用拉丁方設(shè)計(jì)。,隨機(jī)化方法,

37、①根據(jù)主要因素的水平數(shù)，確定基本型拉丁方，并使另外兩個(gè)次要因素的水平數(shù)與之相等。②將基本型拉丁方隨機(jī)化，按隨機(jī)化后的拉丁方安排實(shí)驗(yàn)。③規(guī)定行、列、字母所代表的因素和水平，通常字母表示主要處理因素。隨機(jī)排列：在選定基本型拉丁方之后，如是非標(biāo)準(zhǔn)型時(shí)，則可直接按基本型拉丁方中的字母安排試驗(yàn)方案。若是標(biāo)準(zhǔn)型拉丁方，還應(yīng)在基本型前提下，按下列要求對(duì)行、列和試驗(yàn)處理的順序進(jìn)行隨機(jī)排列。,統(tǒng)計(jì)分析方法選擇,類似隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)分析，只是較隨機(jī)

38、區(qū)組設(shè)計(jì)增加了一個(gè)列區(qū)組因素。,優(yōu)缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn)：該設(shè)計(jì)是在隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，多安排了一個(gè)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有影響的非處理因素， 即行和列兩個(gè)方向皆成區(qū)組，增加了均衡性，減小了誤差。在拉丁方陣中，每一處理在每一行或每一列都只出現(xiàn)一次，在對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，能將行、列兩個(gè)區(qū)組間的變異從實(shí)驗(yàn)誤差中分離出來(lái)，因此，拉丁方設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)誤差比完全隨機(jī)設(shè)計(jì)和隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)小，實(shí)驗(yàn)精確性高，且節(jié)約樣本含量。缺點(diǎn)：在于要求三因素?zé)o交互作用且水平數(shù)相等，實(shí)際

39、工作中處理數(shù)據(jù)具有一定的局限性。,交叉設(shè)計(jì)亦稱反轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，是在自身配對(duì)設(shè)計(jì)基礎(chǔ)上發(fā)展的雙因素設(shè)計(jì)。是將A、B兩種處理先后施加于同一批受試對(duì)象，隨機(jī)地使半數(shù)受試者先接受A后接受B，而另一半受試對(duì)象先接受B再接受A，每個(gè)受試者需經(jīng)歷如下幾個(gè)研究過(guò)程，即準(zhǔn)備階段、第一研究階段、洗脫期、第二研究階段。在兩個(gè)研究階段分別觀察二種藥物的療效和安全性。,交叉設(shè)計(jì),隨機(jī)化方法,受試對(duì)象接受處理因素的順序應(yīng)隨機(jī)安排，2X2 交叉設(shè)計(jì)常用的隨機(jī)化方法有

40、：( 1 )個(gè)體隨機(jī)交叉:對(duì)受試對(duì)象進(jìn)行逐個(gè)實(shí)驗(yàn)時(shí)，接受處理因素 A 和 B 的順序要隨機(jī)分配。 ( 2 )組間隨機(jī)交叉：先將受試對(duì)象隨機(jī)分為甲、乙兩組，然后根據(jù)隨機(jī)原則確定 AB 順序安排 2 階段實(shí)驗(yàn)，甲組則按 BA 順序安排 2 階段實(shí)驗(yàn)。( 3 )配對(duì)隨機(jī)交叉：將受試對(duì)象按某種特征配好對(duì)，為對(duì)子編號(hào)，將每一對(duì)子的兩個(gè)個(gè)體編 1 、 2 號(hào)，再將其隨機(jī)分配到兩個(gè)處理組。,統(tǒng)計(jì)分析方法選擇,原始數(shù)據(jù)或變量轉(zhuǎn)換滿足正態(tài)性、方差齊

41、時(shí)，采用方差分析進(jìn)行交叉設(shè)計(jì)資料的分析。,優(yōu)缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn):①具備自身配對(duì)的全部?jī)?yōu)點(diǎn)，能控制時(shí)間因素對(duì)實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的影響，故優(yōu)于自身對(duì)照設(shè)計(jì)。②消除個(gè)體間及各實(shí)驗(yàn)時(shí)期間的差異對(duì)實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的影響，進(jìn)一步突出處理效應(yīng),提高了試驗(yàn)的精確性。③各實(shí)驗(yàn)對(duì)象皆接受了研究因素和對(duì)照(如安慰劑)，均等地考慮了每一個(gè)患者的利益，符合醫(yī)德要求。④可在每個(gè)研究對(duì)象身上觀察多個(gè)時(shí)期的兩種處理的效應(yīng)。⑤適用于個(gè)體差異較大的動(dòng)物試驗(yàn)。⑥節(jié)省樣本含量。,缺點(diǎn)：①

42、適用于某些病程相對(duì)較長(zhǎng)的疾病(如高血壓、頭痛等慢性病的研究)，不適于病程較短的急性病治療效果的研究，也不適于病情不穩(wěn)定或有自愈傾向的慢性疾病療效的研究。如果第一階段實(shí)驗(yàn)對(duì)象的該病治愈或死亡，則第二階段的處理將無(wú)法施加。②如有患者退出試驗(yàn)，不僅造成數(shù)據(jù)的缺失，也增加了統(tǒng)計(jì)分析的困難。,注意事項(xiàng),(1)處理因素、時(shí)期、個(gè)體間不存在交互作用：如果三者有交互作用.這些交互作用效應(yīng)就會(huì)歸入誤差項(xiàng)中，使誤差估計(jì)值增大，反而降低實(shí)驗(yàn)的精確性。(2

43、)要注意實(shí)驗(yàn)或試驗(yàn)是否有延滯作用：在交叉試驗(yàn)中，如果前一種處理有延滯作用，則觀測(cè)值的線性模型條件就不成立。為解決這個(gè)問(wèn)題，可設(shè)置適當(dāng)?shù)念A(yù)試期和間歇期。對(duì)于延滯作用不能消失的處理，不宜采用交叉設(shè)計(jì)。,析因設(shè)計(jì)是一種將兩個(gè)或多個(gè)因素的各水平交叉分組，通過(guò)不同的組合，評(píng)價(jià)各因素的主效應(yīng)、單獨(dú)效應(yīng)和交互作用的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。若因素間存在交互作用時(shí)，表示各因素間不是獨(dú)立的，而且一個(gè)因素的水平發(fā)生變化，會(huì)影響其他因素的實(shí)驗(yàn)效應(yīng)；反之，若因素間不存在交互

44、作用，表示各因素具有獨(dú)立性，任一因素的水平發(fā)生變化，不會(huì)影響其他因素的實(shí)驗(yàn)效應(yīng)。,析因設(shè)計(jì),(1) 2X2 析因設(shè)計(jì): 2X2 析因設(shè)計(jì)屬于兩因素析因?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)，是指有兩個(gè)因素，每個(gè)因素各有 2 個(gè)水平，共有 4 個(gè)組合。設(shè) A1、A2 代表 A 因素的 2 個(gè)水平，B1、 B2 代表 B 因素的 2 個(gè)水平。,分組方法,( 2 ) 2X2X2 析因設(shè)計(jì)： 2X2X2 析因設(shè)計(jì)屬三因素析因?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)，是指有三個(gè)因素，每個(gè)因素各有 2

45、個(gè)水平，共有 8 個(gè)組合。用 A1、A2表示A因素的2個(gè)水平， B1、B2表示 B 因素的 2 個(gè)水平，C1、C2表示C因素的 2 個(gè)水平。交叉組合后的 2X2X2 析因設(shè)計(jì)模型為:,析因設(shè)計(jì)的幾個(gè)概念,(1)單獨(dú)效應(yīng)：是在其他因素的水平固定條件下，同一因素不同水平的差值。(2)主效應(yīng)：是指某一因素各水平間單獨(dú)效應(yīng)的平均差別。(3)交互作用：是指某因素的單獨(dú)效應(yīng)隨另一因素的變化而變化。,統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇,若原始資料或變量轉(zhuǎn)換后滿足

46、正態(tài)性和方差齊性，可采用方差分析，且可分析因素間的交互作用。反之，采用秩和檢驗(yàn)。在應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意，不同的的析因?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)，總變異分解的部分不同。,優(yōu)缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn)：①析因設(shè)計(jì)屬于全面試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，是一種高效的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，不僅能獲取各因素內(nèi)部不同水平間有無(wú)差別，還能分析因素間的交互效應(yīng)。②可以節(jié)約樣本量，與將兩種藥物分別進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)相比，析因設(shè)計(jì)可以節(jié)約樣本含量的1/2 ，若用兩種藥物相互對(duì)比的設(shè)計(jì)，可節(jié)約樣本量的1/3 。缺點(diǎn)：①當(dāng)因素增

47、加時(shí)，實(shí)驗(yàn)組數(shù)呈幾何倍數(shù)增加，實(shí)驗(yàn)量大，可能負(fù)擔(dān)不起。②部分交互效應(yīng)，特別是高階交互效應(yīng)專業(yè)不能解釋。,正交設(shè)計(jì)是按照正交表和相應(yīng)的交互作用表進(jìn)行的多因素多水平設(shè)計(jì)方法，它不僅能明確各因素的主次地位，而且可以知道哪些因素存在交互影響，并能找出諸因素各水平的最佳組合。正交設(shè)計(jì)亦稱部分析因設(shè)計(jì)，它保留了析因設(shè)計(jì)整體考慮、綜合比較的優(yōu)點(diǎn)，避免了析因設(shè)計(jì)的全面試驗(yàn)、工作量大的弊病。正交設(shè)計(jì)是根據(jù)正交性從全面試驗(yàn)中挑選出部分有代表性的點(diǎn)進(jìn)行試

48、驗(yàn)，這些有代表性的點(diǎn)試驗(yàn)具備了“均勻分散，齊整可比”的特點(diǎn)。,正交設(shè)計(jì),基本原理,試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，要根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康拇_定試驗(yàn)指標(biāo)，擬出試驗(yàn)因素?cái)?shù)和水平數(shù)。在試驗(yàn)過(guò)程中，試驗(yàn)因素有很多，只能抓住主要的因素進(jìn)行研究。在試驗(yàn)之前，根據(jù)研究目的和條件，結(jié)合專業(yè)知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)認(rèn)真分析，確定試驗(yàn)因素，重要因素的水平數(shù)可多取一些，各水平間的距離要定得恰當(dāng)。同時(shí)，應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?，確定出最能客觀反映試驗(yàn)結(jié)果的一個(gè)或幾個(gè)考察指標(biāo)。,正交表及其特性,正交表是一整

49、套規(guī)則的設(shè)計(jì)表格，用Ln(km)表示。L為正交表的代號(hào)；n為試驗(yàn)的次數(shù)；m為列數(shù)，表示最多允許安排的因素(含交互作用)的個(gè)數(shù)；K表示各因素的水平數(shù)。如 L8(27)表示最多可安排7個(gè)2水平的因素，要做8次試驗(yàn)。,任何一張正交表都有如下兩個(gè)特性：①任一列中，各水平出現(xiàn)的次數(shù)相等。即在試驗(yàn)安排中，所挑選出來(lái)的水平組合是均勻分布的―均衡分散性。②任兩列中，同一橫行所組成的數(shù)字對(duì)出現(xiàn)的次數(shù)相等。即每個(gè)因素的一個(gè)水平與另一因素的各個(gè)

50、水平互碰次數(shù)相等，表明任意兩列各個(gè)數(shù)字之間的搭配是均勻的。,正交表中，任何一列各水平出現(xiàn)的次數(shù)都相等，說(shuō)明各因素的水平整齊可比；任意兩列各水平全面搭配且次數(shù)相等，說(shuō)明各因素間水平搭配均衡分散：這兩個(gè)特點(diǎn)稱為正交性。由于正交表的正交性，正交試驗(yàn)的試驗(yàn)點(diǎn)必然均衡地分布在全面試驗(yàn)點(diǎn)中且需具有很強(qiáng)的代表性，即部分試驗(yàn)尋找的最優(yōu)條件與全面試驗(yàn)所找的最優(yōu)條件，應(yīng)有一致的趨勢(shì)。,正交表的交互作用表,正交設(shè)計(jì)方法,(1)確定因素和水平：根據(jù)研究目的和

51、專業(yè)知識(shí)，確定實(shí)驗(yàn)的因素個(gè)數(shù)，并明確主要因素，定出各因素適宜的水平，列出因素水平表。同時(shí)，也可根據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)，挑選和確定若干個(gè)對(duì)試驗(yàn)指標(biāo)影響最大、有較大經(jīng)濟(jì)意義而又作用不夠清楚的因素來(lái)研究。,(2)選用正交表：選用正交表的原則是既能安排下試驗(yàn)的全部研究因素及交互作用，又要使試驗(yàn)次數(shù)盡量地少。首先根據(jù)確定的因素個(gè)數(shù)及各因素的水平數(shù)，確定選用哪類正交表(相同水平或混合水平)。其次根據(jù)因素個(gè)數(shù)、可能存在的交互作用，確定選多少列即多大的正交表。,

52、( 3 )表頭設(shè)計(jì)：表頭設(shè)計(jì)是將因素及其交互作用在正交表的表頭上進(jìn)行有計(jì)劃地合理安排，這是正交設(shè)計(jì)的關(guān)鍵。一個(gè)表頭設(shè)計(jì)就是一個(gè)設(shè)計(jì)方案。,表頭設(shè)計(jì)的原則：①在不考慮交互作用時(shí)，只需選擇列數(shù)不少于考察因素個(gè)數(shù)的正交表，每個(gè)因素任意占用一列。一項(xiàng)試驗(yàn)，可以做出多種不同的表頭設(shè)計(jì)，只要設(shè)計(jì)合理、試驗(yàn)誤差不大，最終結(jié)論都是一致的。②在交互作用必須考慮時(shí)，因素不能任意安排，必須根據(jù)相應(yīng)的交互作用表規(guī)定，把各因素及其交互作用放在規(guī)定的列上，每個(gè)

53、因素占用 1 列，每個(gè)交互作用占用 k-1 列。應(yīng)先安排涉及交互作用多的因素，使不同的因素或交互作用不混雜在同一列。③無(wú)空列正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)(即研究因素與所選正交表的列數(shù)相等)是選用較小的正交表，以減少試驗(yàn)次數(shù)，同時(shí)考慮盡可能安排最多的因素，以達(dá)到實(shí)驗(yàn)研究的目的。無(wú)空列正交試驗(yàn)應(yīng)用前提是各因素間無(wú)交互作用或忽視其交互作用，且需每種搭配重復(fù) 3~5 次試驗(yàn)。,④在多因素中凡已成定論者可固定化，而不列入觀察的因素；需觀察的因素應(yīng)當(dāng)精選，宜少勿

54、多。精選因素應(yīng)根據(jù)預(yù)備試驗(yàn)或臨床經(jīng)驗(yàn)而定。⑤水平數(shù)與具體劑量根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，參照專業(yè)知識(shí)與預(yù)備試驗(yàn)或?qū)嵺`經(jīng)驗(yàn)而定。⑥能忽略的交互作用應(yīng)盡量忽略。⑦因素與不可忽略的交互作用不能排在同一列，不混雜是表頭設(shè)計(jì)的根本原則。否則，無(wú)法分析效應(yīng)究竟由何引起。,A,BC,AC,C,AB,B,,,,SPSS軟件操作,第一步：建立“A”、“B”、“AB”、“C”、“Y”5個(gè)變量。,第二步：將8個(gè)數(shù)據(jù)及伴隨的正交表依次錄入SPSS，形成8行5列的數(shù)據(jù)集

55、。,結(jié)果解讀1,第八步：完成，解讀結(jié)果,,,,優(yōu)缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn)：①與析因?qū)嶒?yàn)相比，可成倍的減少實(shí)驗(yàn)(試驗(yàn))次數(shù)。②能在很多試驗(yàn)方案中挑選出代表性強(qiáng)的少數(shù)幾個(gè)實(shí)驗(yàn)(試驗(yàn))方案，并且通過(guò)這少數(shù)實(shí)驗(yàn)(試驗(yàn))方案的試驗(yàn)結(jié)果的分析,推斷出最優(yōu)方案。③作進(jìn)一步的分析，得到比試驗(yàn)結(jié)果本身給出的還要多的有關(guān)各因素的信息。缺點(diǎn)：①以犧牲分析各因素的交互作用為代價(jià)。②無(wú)空白列正交設(shè)計(jì)的誤差只有通過(guò)重復(fù)實(shí)驗(yàn)(試驗(yàn))來(lái)求得。,假設(shè)檢驗(yàn)方法,數(shù)值資料采用正交設(shè)計(jì)資

56、料的方差分析。對(duì)于分類資料的統(tǒng)計(jì)處理，原則上是首先將分類資料進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，而后再用方差分析法。一般說(shuō)來(lái)，屬于 Poisson 分布的數(shù)據(jù)，進(jìn)行平方根轉(zhuǎn)換；屬于百分?jǐn)?shù)的資料，可進(jìn)行反正弦函數(shù)轉(zhuǎn)換。,重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)是指對(duì)同一觀察對(duì)象(如人、動(dòng)物等)的同一觀察指標(biāo)在不同時(shí)間點(diǎn)上或在同一受試對(duì)象的不同部位進(jìn)行多次測(cè)量，用于分析該觀察指標(biāo)的規(guī)律。同一受試對(duì)象在不同時(shí)間或不同部位的觀察值之間往往彼此不獨(dú)立，存在一定的相關(guān)性，而且越是相鄰的時(shí)間點(diǎn)或部

57、位，數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性越大。因此，這類資料的分析具有一定的特殊性。,重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì),統(tǒng)計(jì)分析方法,原始資料或變量轉(zhuǎn)換滿足正態(tài)性和方差齊性及“球?qū)ΨQ”假設(shè)，可用重復(fù)測(cè)量資料的方差分析，此法可檢驗(yàn)各因素各水平、時(shí)間因素各水平的效應(yīng)指標(biāo)差別有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究因素與時(shí)間因素交互作用差別有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,優(yōu)缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn)：可以減小樣本含量和控制個(gè)體差異。缺點(diǎn)：順序效應(yīng)，即處理因素的排列先后可能會(huì)有不同的效應(yīng)。攜帶效應(yīng)，即前面的處理效應(yīng)可能會(huì)影響到后

58、面處理的效應(yīng)。同一個(gè)體在不同時(shí)間上的測(cè)量值之間存在相關(guān)關(guān)系，統(tǒng)計(jì)分析具有一定的復(fù)雜性。,實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì),,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)基本要素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)基本原則常用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)樣本量估算,,臨床試驗(yàn),監(jiān)查,CRF,統(tǒng)計(jì)分析,統(tǒng)計(jì)與臨床報(bào)告,SFDA/CDE,,,,,,,,批準(zhǔn)與上市,,,,,,,數(shù)據(jù)管理,臨床試驗(yàn)過(guò)程,臨床試驗(yàn)是指在人為條件控制下，以特定人群為受試對(duì)象(病人或健康志愿者)，以發(fā)現(xiàn)和證實(shí)干預(yù)措施(藥物、特殊檢查、特殊治療手段)

59、對(duì)特定疾病的防治、診斷的有效性(包括藥物的作用、吸收、分布、代謝、排泄)和安全性(不良反應(yīng))的前瞻性研究。狹義的臨床試驗(yàn)指新藥臨床試驗(yàn)，目的是獲得新藥在人體的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物臨床應(yīng)用的療效、適應(yīng)癥和安全性。,臨床試驗(yàn)不同于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，它研究的對(duì)象是人，人既具有生物性又具有社會(huì)性，受試對(duì)象的主觀因素會(huì)導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生偏倚。試驗(yàn)中有更多的外來(lái)因素難以控制，特別是研究對(duì)象的同質(zhì)性、依從性等。臨床試驗(yàn)也有別于臨床治療，臨床治療是根

60、據(jù)每一位患者的具體情況對(duì)癥施治，無(wú)需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好；臨床試驗(yàn)是為了探索某種新的處理方法是否安全、有效，所以必須有一個(gè)共同遵循的試驗(yàn)方案，對(duì)所有參與試驗(yàn)的受試對(duì)象均按同一方案進(jìn)行治療或處理。,另外，臨床試驗(yàn)需要大樣本，往往是多中心試驗(yàn)，即由多位研究者按同一試驗(yàn)方案在不同地區(qū)或國(guó)家、不同醫(yī)療單位同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。為保證藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全，我國(guó)新藥臨床試驗(yàn)必須嚴(yán)格遵守相關(guān)規(guī)定。

61、臨床試驗(yàn)務(wù)必科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，其設(shè)計(jì)務(wù)必標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則,與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)一樣，臨床試驗(yàn)也要遵照隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)、均衡的原則。此外，由于臨床試驗(yàn)的特殊性，還要遵循以下兩個(gè)原則：即倫理性和盲法原則。倫理性與科學(xué)性,倫理性臨床試驗(yàn)應(yīng)優(yōu)先考慮到人的利益以及相關(guān)倫理道德的問(wèn)題，必須符合《赫爾辛基宣言》和國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)頒布的《人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際道德指南》的道德原則，即公正、尊重人格、力求使受試者最大限度收益和盡可能避免損害。必須

62、得到有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門或所在醫(yī)療單位倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，同時(shí)得到受試對(duì)象或其家屬、監(jiān)護(hù)人的知情同意。,盲法盲法指在臨床試驗(yàn)中研究者或受試者不知道試驗(yàn)對(duì)象分配所在組接受的是試驗(yàn)措施還是對(duì)照措施的試驗(yàn)方法。盲法的目的是克服可能來(lái)自研究者或受試對(duì)象的主觀因素所導(dǎo)致的偏倚，但是在實(shí)施中通常存在一定程度的倫理道德問(wèn)題，應(yīng)注意其可行性。,1.單盲是指受試對(duì)象處于盲態(tài)。在實(shí)施一個(gè)試驗(yàn)時(shí)，對(duì)于受試對(duì)象的分組或所施加的研究因素(如選用藥物)，只有研

63、究者知道，而受試對(duì)象不知道，這樣可以避免來(lái)自受試者主觀因素所致的偏倚。,2.雙盲指研究者和受試對(duì)象均處于盲態(tài)，目的在于減小來(lái)自兩者主觀因素所致的偏倚。整個(gè)雙盲試驗(yàn)必須制定嚴(yán)格的操作規(guī)范，從產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)編制盲底、藥物的隨機(jī)分配、病人人組用藥、研究者記錄試驗(yàn)結(jié)果并作出療效評(píng)價(jià)、監(jiān)督員進(jìn)行檢查、數(shù)據(jù)管理直至統(tǒng)計(jì)分析都必須保持盲態(tài)。在這以前任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲。,3 .雙盲雙模擬是在臨床試驗(yàn)中，當(dāng)兩種處理(如藥物的劑型、

64、給藥方法等)不能做到相同時(shí)，使試驗(yàn)保持雙盲的一種技術(shù)。試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，試驗(yàn)藥的安慰劑與試驗(yàn)藥外觀相同，對(duì)照藥的安慰劑與對(duì)照藥外觀相同。試驗(yàn)組的受試者服用試驗(yàn)藥加對(duì)照組的安慰劑；對(duì)照組的受試者則服用對(duì)照藥加試驗(yàn)藥的安慰劑。各藥和其安慰劑服用方法相同。因此從整個(gè)用藥情況來(lái)看，每個(gè)受試者所服用的藥物、每日次數(shù)、每次片數(shù)在外觀上或形式上都是一樣的，這就保證了雙盲法的實(shí)施。,雙盲法和雙盲雙模擬技術(shù)示意圖,雙盲法,雙盲雙模擬技巧

65、,A藥,B藥,,,,,A藥試驗(yàn)藥 1,B藥對(duì)照藥 2,A藥安慰劑3,B藥安慰劑4,,,服A藥組：,,,,,(A試驗(yàn)藥，B安慰劑 1＋4),服B藥組：,(B試驗(yàn)藥，A安慰劑 2＋3),,,,4 .非盲又稱開(kāi)放性試驗(yàn)，即不設(shè)盲的試驗(yàn)，研究者和受試對(duì)象都知道采用何種處理。事實(shí)上，臨床試驗(yàn)中有很多是無(wú)法設(shè)盲的。例如，探討針灸療法的療效，手術(shù)組與非手術(shù)組的比較，不同護(hù)理方法間的比較，外用藥與口服藥的比較等。中藥臨床試驗(yàn)也可能因

66、為藥物制劑的顏色、氣味等使盲法難以實(shí)施。,從偏倚來(lái)看，單盲較雙盲偏倚大，非盲偏倚最大，因此，單盲或非盲試驗(yàn)也應(yīng)盡可能按雙盲試驗(yàn)來(lái)管理，此時(shí)，試驗(yàn)的實(shí)施者與試驗(yàn)效應(yīng)的評(píng)價(jià)者最好不是同一人。若參與評(píng)價(jià)的人員在評(píng)判過(guò)程中始終處于盲態(tài)，就能將偏倚控制到最低限度。,雙盲臨床試驗(yàn)操作步驟,雙盲試驗(yàn)需要申辦者、研究者、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員、藥品監(jiān)督管理的行政人員制定嚴(yán)格的操作規(guī)范。雙盲臨床試驗(yàn)通常按照以下步驟操作:,(1)盲法編碼。又稱處理編碼，是用

67、隨機(jī)化方法寫出的受試者所接受處理(在交叉試驗(yàn)中為處理順序)的隨機(jī)安排。一般采用文字形式予以確定。通常情況下，處理編碼是受試者號(hào)排列的編碼，也可以是按處理排列的受試者號(hào)。藥品按處理編碼進(jìn)行分配包裝以后，處理編碼又稱盲底。在雙盲臨床試驗(yàn)中，如果兩組病例數(shù)相等，應(yīng)采用兩級(jí)設(shè)盲方法，即設(shè)置兩級(jí)盲底，一級(jí)盲底列出與受試者編號(hào)相對(duì)應(yīng)的 A 組或 B 組，二級(jí)盲底給出 A 組和 B 組所對(duì)應(yīng)的治療方法。如果兩組病例數(shù)不等，應(yīng)采用一級(jí)設(shè)盲方法，即設(shè)

68、置一級(jí)盲底，直接列出與受試者編號(hào)對(duì)應(yīng)的治療方法。,(2)藥品準(zhǔn)備首先，在申辦者所準(zhǔn)備的藥品中(試驗(yàn)藥與陽(yáng)性對(duì)照藥或安慰劑)進(jìn)行隨機(jī)抽樣，提供相應(yīng)的藥檢報(bào)告。安慰劑的內(nèi)容包括外觀、形狀、大小和顏色等是否與試驗(yàn)藥物一樣，鑒別兩者的真?zhèn)?，重量等有無(wú)差異以及測(cè)定是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。其次，申辦者按試驗(yàn)方案中受試者訪視間隔時(shí)間分裝藥品，根據(jù)試驗(yàn)需要可多加 2~3天的附加量，以備受試者不慎將藥片遺落毀損，或者不能及時(shí)參與下一次隨訪之補(bǔ)充，多余藥品

69、需在下一次隨訪時(shí)收回，點(diǎn)數(shù)，并在病例報(bào)告表上作出記錄。,(3)標(biāo)簽與藥盒準(zhǔn)備標(biāo)簽上面印刷的內(nèi)容主要有 Xx 藥物的臨床研究用藥、規(guī)格、用法、試驗(yàn)批準(zhǔn)文號(hào)、生產(chǎn)廠家，還需有藥品編號(hào)一欄供編制處理編號(hào)時(shí)填寫。若受試者分幾次就診領(lǐng)取藥物，則包裝幾個(gè)受試藥瓶(盒)，每一受試者的全部試驗(yàn)藥應(yīng)用一個(gè)大包裝藥盒。大小包裝盒上均需要有標(biāo)簽。每次訪視發(fā)藥量有所變化，還需在藥瓶標(biāo)簽上列出第幾次訪視時(shí)發(fā)放的字樣。標(biāo)簽上不應(yīng)出現(xiàn) A 、 B 、甲、乙或具體