發(fā)作性運動障礙

1、孫曉燕 湖州市中心醫(yī)院,發(fā)作性運動障礙的分類及臨床診斷思路,發(fā)作性運動障礙(paroxysmal dyskinesia，PxDs),是一組由不同病因導致的神經(jīng)系統(tǒng)異質性疾病。表現(xiàn)為突然出現(xiàn)且反復發(fā)作的異常運動，發(fā)作間期表現(xiàn)正常。,PxDs,1940年發(fā)作性舞蹈手足徐動癥1995年發(fā)作性非運動誘發(fā)性運動障礙(paroxysmal nonkinesigenic dyskinesia，PNKD),1977年過度運動源性運動

2、障礙(paroxysmal exercise—induced dyskinesia，PED),1967年發(fā)作性動作誘發(fā)性舞蹈手足徐動癥(paroxysmal kinesigenic choreoathetosis，PKC),1981年夜間陣發(fā)性運動障礙(paroxysmal hypnogenic dystonia，PHD),,,,PxDs分類,Bhatia根據(jù)誘因等臨床特點，分為4類：(1)發(fā)作性運動誘發(fā)性運動障礙(paroxy

3、smal kinesigenicdyskinesia，PKD)：由突然運動誘發(fā)；(2)發(fā)作性非運動誘發(fā)性運動障礙（PNKD）：由攝入茶、咖啡、酒精等非運動因素誘發(fā)；(3)過度運動源性運動障礙（PED）：由長時間運動誘發(fā)；(4)夜間陣發(fā)性運動障礙(paroxysmal hypnogenic dyskinesia，PHD)：在睡眠中發(fā)生。,PKD,最常見。發(fā)病年齡為6個月～33歲，以7～15歲青少年高發(fā)，男女比例為2：1～4：1。

4、誘因：由突然動作誘發(fā)（起立、起跑等），運動形式、速度及幅度的改變以及意圖動作或在持續(xù)動作中加入其他動作時可誘發(fā)；此外情緒緊張、聲音或圖像刺激、過度通氣等亦可誘發(fā)。,,PKD,70％患者發(fā)作前可有先兆癥狀，多表現(xiàn)為受累肢體無力感、受累部位肌肉緊張感、淺感覺不均一以及頭暈等。部分患者在出現(xiàn)先兆癥狀后可通過減慢患肢動作以阻止發(fā)作。,,PKD發(fā)作形式,包括肌張力障礙、舞蹈樣動作、投擲樣動作或混合發(fā)作，多為偏側發(fā)作，亦可雙側或雙側交替發(fā)作

5、。同一家系的PKD患者臨床表現(xiàn)多相似。約30％患者發(fā)作時累及面部肌肉，出現(xiàn)擠眉弄眼和構音障礙。頻繁發(fā)作者，在發(fā)作間期可存在“不應期”。發(fā)作頻繁：多為1～20次／d，部分患者超過20次／d。多于青春期達到發(fā)作高峰，20歲后發(fā)作頻率明顯減少，部分患者30歲后很少發(fā)作甚至自愈。發(fā)作時間短暫：持續(xù)時間小于1 min，一般不超過5 min。,,,PKD臨床診斷標準,(1)明確的運動源性誘發(fā)因素；(2)發(fā)作持續(xù)時間小于1 min；(3

6、)發(fā)作期間意識清晰；(4)發(fā)病年齡1～20歲，如有家族史，發(fā)病年齡可適當放寬；(5)神經(jīng)系統(tǒng)檢查和神經(jīng)電生理學檢查正常，且排除其他疾??；(6)苯妥英鈉或卡馬西平能有效控制發(fā)作。,病理生理機制,癲癇？基底節(jié)多巴胺能系統(tǒng)功能異常？,？,遺傳特點,離子通道病原發(fā)性PKD以家族性病例為主，多呈常染色體顯性遺傳，多伴有嬰兒驚厥、偏頭痛或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。目前共發(fā)現(xiàn)3個與PKD有關的致病基因或位點：PRRT2、SCN8A、EKD3。

7、2011年PRRT2基因被首次證實為家族性PKD的致病基因，基因定位于16p11.2。PRRT2基因編碼富含脯氨酸跨膜蛋白-2，其表達于神經(jīng)元突觸，并通過與突觸結合蛋白相互作用參與Ca2+的快速識別機制，從而介導神經(jīng)遞質的同步釋放。,遺傳特點,在已報道的PKD家系中，PRRT2基因突變占91％；有研究提示，與非PRRT2基因突變者相比，PRRT2基因突變與發(fā)病年齡早、PKD陽性家族史、復雜型PKD及發(fā)作持續(xù)時間長具有相關性，而與發(fā)作

8、形式、受累肢體側及對抗癲癇藥物的療效反應等方面沒有明顯相關。對具有陽性家族史的PKD患者，應首先進行PRRT2基因篩查，并優(yōu)先篩查熱點突變c.649dupC。,PNKD,發(fā)病年齡早于PKD，多于嬰幼兒期起病，平均發(fā)病年齡8歲，男女比例為1：1—2：1。誘因：茶或咖啡、精神壓力、疲勞等非運動因素，饑餓以及女性月經(jīng)期或排卵期亦可誘發(fā)。41％患者可有先兆癥狀，如肢體緊張感、口部不自主運動，部分患者可控制發(fā)作約88％患者表現(xiàn)為雙側的肌

9、張力障礙、舞蹈樣動作和手足徐動癥，異常動作多起源于單側肢體，逐漸累及其他部位；約45％患者伴有構音障礙。,PNKD,發(fā)作頻率少于PKC，通常少于1次／d，常見為每周1至數(shù)次。每次持續(xù)10 min～12h，多為10 min-1 h。同一家系的不同患者的發(fā)作頻率、持續(xù)時間以及臨床表現(xiàn)各異?；颊叨嘤谇啻浩谶_到發(fā)作高峰，20歲后發(fā)作頻率明顯減少，部分女性患者在妊娠期間發(fā)作頻率顯著減少甚至消失。約47％患者具有偏頭痛病史。,PNKD臨床診

10、斷標準,(1)嬰兒或幼兒期發(fā)?。?2)神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常，且排除其他繼發(fā)性因素；(3)飲用咖啡、酒精等可誘發(fā)；(4)不自主肌張力障礙表現(xiàn)，包括肌張力異常、舞蹈癥或混合型發(fā)作；(5)發(fā)作持續(xù)時問：10 min～1 h，不超過4 h；(6)家族性PNKD：有家族史者符合上述1～5條標準。,病理生理機制,合成和儲藏多巴胺的能力下降，繼而出現(xiàn)突觸后多巴胺受體的慢性上調，酒和咖啡的攝入能刺激黑質紋狀體的多巴胺的過度釋放，作用于上調的受體引

11、起發(fā)作；GABA系統(tǒng)的功能異常；,遺傳特點,PNKD以家族性病例為主，其遺傳方式多為常染色體顯性遺傳。相關致病基因包括：PNKD(MR-1)、PRRT2、KCNMAI和SLC2A1。絕大多數(shù)PNKD家系的致病基因為PNKD(MR-1)，與一組鈉通道基因鄰近。鈉離子通道??？對具有陽性家族史的PNKD患者，應首先進行PNKD(MR-1)基因篩查，并優(yōu)先篩查1號外顯子。,治療,缺乏特效治療。可嘗試：卡馬西平

12、 苯二氮卓類 氯硝安定 發(fā)作時短暫睡眠 進食大蒜,PED,發(fā)病年齡2～30歲，多于兒童期起病，男女比例約為2：3。由長時間或持續(xù)性運動(15～30min)誘發(fā)．且不被酒精、咖啡等非運動因素誘發(fā)。發(fā)作持續(xù)時間5～45 min，一般不超過2 h。發(fā)作局限于長時間運動后的肢體，其中約79％

13、患者為下肢受累，部分患者可發(fā)生跌倒?？赡艽嬖诓煌潭鹊恼J知功能障礙，可伴有癲癇、偏頭痛、交替性偏癱、溶血性貧血、侵襲性行為等。,遺傳特點,發(fā)病率極低。臨床以散發(fā)性病例為主，僅約10％患者存在家族史。家族性PED的遺傳方式為常染色體顯性遺傳，無遺傳早現(xiàn)，相關致病基因包括：SLC2A1(1p34.2)、PRRT2、PNKD(MR-1)、GCHl(14q22.2)和ECHSl(10q26.3)等。PED患者中存在SLC2A1基因突變者

14、不超過20％，故除了進行SLC2A1基因篩查外，還應進行其他相關致病基因篩查。PED是否為PNKD的變異型？？,治療,無特效治療，可嘗試左旋多巴、乙酰唑胺；緩解因素包括休息、生酮飲食等。,PHD,本病起病年齡0～20歲，男女比例約為7：3 。包括陣發(fā)性覺醒、陣發(fā)性肌張力障礙和陣發(fā)性夢游樣行為等?？砂樨瑝?、哭喊、呼吸不規(guī)則及心動過速等，同一患者往往表現(xiàn)刻板。部分患者可有非特異性先兆，如肢體麻木、恐懼、墜落感或牽拉感。發(fā)作期間

15、意識清晰，發(fā)作后無意識模糊并可重新入睡，醒后能夠清晰回憶。白天小睡時亦可發(fā)作，臨床表現(xiàn)與夜間發(fā)作相似。,發(fā)作形式,單次發(fā)作持續(xù)時間5 s-5min，多不超過2 min。平均發(fā)作頻率為20天／月，1～20次／d。本病多于中年后發(fā)作頻率逐漸減少。,PHD,本質為夜間額葉癲癇(NFLE)。NFLE是一類以睡眠相關性額葉運動性發(fā)作為主要特征的臨床綜合征，多出現(xiàn)于非快速眼動睡眠(NREM)。臨床以散發(fā)性病例為主；家族性病例多呈常染色體顯性

16、遺傳性夜間額葉癲癇(ADNFLE)，是被發(fā)現(xiàn)的第一類與特定基因相關的癲癇。,,發(fā)作時腦電圖可見尖波或棘波，發(fā)作間期睡眠腦電圖可見低頻癇樣波。由于奇特的臨床表現(xiàn)，易被誤診為非癲癇性運動障礙、夜驚、假性癲癇發(fā)作等?？赏瑫r伴有其他神經(jīng)精神癥狀，如認知功能障礙、精神性癥狀等。,原發(fā)性NFLE診斷標準,(1)于睡眠中發(fā)生額葉運動性發(fā)作，伴噩夢、言語、肢體運動等；(2)持續(xù)時間5s～5 min；(3)神經(jīng)系統(tǒng)體檢正常；(4)可伴有智力下降

17、、認知功能障礙、精神性癥狀等；(5)神經(jīng)系統(tǒng)影像學檢查正常；(6)多導睡眠監(jiān)測腦電圖有陽性發(fā)現(xiàn)，隨機腦電圖可能正常；(7)家族性NFLE：有家族史，呈常染色體顯性遺傳，并符合1～6條。,遺傳因素,目前發(fā)現(xiàn)與ADNFLE相關的致病基因包括CHRNA4、CHRNB2、CHRNA2、KCNT1和PRRT2等。根據(jù)其遺傳學基礎分為離子通道基因突變和非離子通道基因突變兩大類。非離子通道基因突變者發(fā)病年齡相對較早，存在精神-神經(jīng)癥狀的概

18、率相對較高。,治療,抗癲癇藥物治療有效；卡馬西平效果顯著。,診斷策略,PxDs的臨床診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)，包括起病年齡、發(fā)作特點、誘因、緩解規(guī)律、既往病史、家族史及診治經(jīng)過，并進行完整的神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查；應當與癲癇、抽動、癔癥、異常睡眠等疾病相鑒別。原發(fā)性PxDs是一排他性診斷，具有以下表現(xiàn)者多提示為原發(fā)性： (1)發(fā)作性運動障礙表現(xiàn)； (2)發(fā)作期無意識障礙； (3)發(fā)作間期正常；