病理生理學缺血再灌注損傷)

1、,,1,病理生理學,病理生理學（Pathophysiology） 第十二章 缺血-再灌注損傷（Ischemia-reperfusion injury）,2,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,再灌注損傷的概念（concepte）,在缺血基礎上恢復血流后組織損傷反而加重，甚至發(fā)生不可逆性損傷的現(xiàn)象稱為缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusion inju

2、ry）在缺血前短暫、間歇地阻斷冠狀動脈，可以減輕因長時間缺血所造成的組織損傷以及心肌梗塞的范圍，而稱之為缺血預適應（preconditioning,3,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,再灌注損傷的概念（concepte）,在缺血后短暫、間歇地阻斷動脈供血，可減輕再灌注損傷及梗塞范圍，從而獲得與缺血預適應相似的效果，而稱之為缺血后適應（postconditioning）

3、,4,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,5,第一節(jié) 缺血-再灌注損傷的原因及條件,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,一、常見的原因,組織器官缺血后恢復血液供應某些新的醫(yī)療技術(shù)的應用體外循環(huán)下心臟手術(shù)以及心肺復蘇等,6,人民衛(wèi)生出版社

4、 病理生理學,二、常見的條件,1.缺血時間缺血時間短——恢復血供后再灌注損傷不明顯缺血時間長——恢復血供后再灌注損傷明顯2.缺血程度 側(cè)支循環(huán)易形成者 不易發(fā)生再灌注損傷盡早實施再灌注者需氧程度高 易發(fā)生再灌注損（如心、腦）,7,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,,,,二、

5、常見的條件,3.再灌注的條件再灌注壓力愈高，損傷愈嚴重適當降低灌注液的溫度、pH值，可減輕損傷減少灌注液的 Ca2+、Na+含量，可減輕損傷,8,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,9,第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,一、自由基的作用,（一）自由基的概念自由

6、基（free radical）是外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、原子團和分子的總稱。自由基的種類很多，可分為：,10,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,,（二）自由基的代謝,11,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,1.黃嘌呤氧化酶形成增多,12,人民衛(wèi)生出版社

7、 病理生理學,（三）缺血-再灌注時自由基生成增多的機制,黃嘌呤氧化酶在自由基生成增多中的作用,2.中性粒細胞聚集及激活 中性粒細胞在吞噬活動時耗氧量顯著增加，所攝取的氧絕大部分經(jīng)細胞內(nèi)NADPH氧化酶和 NADH氧化酶的催化,13,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,（三）缺血-再灌注時自由基生成增多的機制,3.線粒體膜損傷,14,人民衛(wèi)

8、生出版社 病理生理學,（三）缺血-再灌注時自由基生成增多的機制,4.兒茶酚胺增加和氧化增強,15,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,（三）缺血-再灌注時自由基生成增多的機制,,,,16,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,（四）自由基引起

9、缺血-再灌注的機制,自由基對生物膜的損傷作用,1.膜脂質(zhì)過氧化增強，表現(xiàn)為（1）破壞膜的正常結(jié)構(gòu)（2）促進自由基及其他生物活性物質(zhì)的形成（3）減少ATP生成,17,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,（四）自由基引起缺血-再灌注的機制,2.蛋白質(zhì)功能抑制（1）直接作用,18,人民衛(wèi)生出版社 病理

10、生理學,（四）自由基引起缺血-再灌注的機制,2.蛋白質(zhì)功能抑制（2）間接作用,19,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,（四）自由基引起缺血-再灌注的機制,3.核酸及染色體破壞 主要表現(xiàn)為,20,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,（四）自由基引起缺血-再灌注的機制,二、鈣超載的作用,鈣超載（calci

11、um overload）——系指各種原因引起的細胞內(nèi)鈣含量異常增多并導致細胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象。,21,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,二、鈣超載的作用,維持細胞內(nèi)外鈣濃度差的因素：,22,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,二、鈣超載的作用,23,人民衛(wèi)生出版社

12、 病理生理學,細胞Ca2+轉(zhuǎn)運模式圖①電壓依賴性鈣通道；②細胞膜鈣泵；③Na+/Ca2+交換；④胞漿結(jié)合鈣；⑤線粒體滲透性轉(zhuǎn)導孔；⑥肌漿網(wǎng)；⑦細胞膜結(jié)合鈣,1.Na+-Ca2+交換異常 （1）直接激活（細胞內(nèi)高Na+對Na+/Ca2+交換體的作用） Na+/Ca2+交換蛋白的反向運轉(zhuǎn),24,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學

13、,（一）再灌注導致鈣超載的機制,1.Na+-Ca2+交換異常 （2）間接激活（細胞內(nèi)高H+對Na+/Ca2+交換體的作用）,25,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,（一）再灌注導致鈣超載的機制,2.蛋白激酶C（PKC）激活,26,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,（一）再灌注導致鈣超載的機制,蛋白激酶C對

14、Na+/Ca2+交換蛋白的激活,3.生物膜損傷（1）細胞膜損傷（2）線粒體膜損傷（3）肌漿網(wǎng)膜損傷,27,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,（一）再灌注導致鈣超載的機制,1.細胞膜損傷 2.線粒體膜損傷3.蛋白酶激活4.加重酸中毒,28,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,（二）鈣超載導致再

15、灌注損傷的機制,三、白細胞的作用,（一）缺血-再灌注時白細胞增多的機制 1.黏附分子生成增多黏附分子——由細胞合成的，可促進細胞與細胞之間、細胞與細胞外基質(zhì)之間黏附的一類大分子物質(zhì)的總稱，包括：,29,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,2.趨化因子生成增多組織損傷時，細胞膜磷脂降解，花生四烯酸代謝產(chǎn)物增多；如：使微循環(huán)中白細胞進一步增加。,30,人民衛(wèi)生

16、出版社 病理生理學,（一）缺血-再灌注時白細胞增多的機制,1.微血管損傷 （1）微血管血液流變學改變（2）微血管口徑的改變（3）微血管通透性增高2.細胞損傷,31,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,（二）白細胞介導缺血-再灌注損傷的機制,再灌注損傷的基本機制,1.自由基爆發(fā)性生成 2.細胞內(nèi)

17、鈣超載3.白細胞激活其中鈣超載是不可逆損傷的共同通路。,32,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,33,第三節(jié) 缺血-再灌注損傷時器官的功能、代謝變化,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,一、心肌缺血-再灌注損傷的變化,（一）心功能變化,34,人民衛(wèi)生出版社

18、 病理生理學,一、心肌缺血-再灌注損傷的變化,心肌頓抑——心肌缺血-再灌注損傷的表現(xiàn)形式之一，自由基和細胞內(nèi)鈣超載是心肌頓抑的主要機制 。,35,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,細胞Ca2+轉(zhuǎn)運模式圖,2.再灌注性心律失常發(fā)生機制：,36,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,（一）

19、心功能變化,37,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,（二）心肌能量代謝變化,心肌纖維結(jié)構(gòu)破壞（出現(xiàn)嚴重收縮帶、肌絲斷裂、溶解）。線粒體極度腫脹、嵴斷裂、溶解，空泡形成、基質(zhì)內(nèi)致密物增多。,38,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,（三）心肌結(jié)構(gòu)的變化,二、腦缺血-再灌注損傷的變化,（一）腦能量代謝變化,39

20、,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,游離脂肪酸,,40,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,（二）腦組織學變化,正常海馬 海馬細胞壞死 海馬細胞凋亡,1.興奮性氨基酸毒作用 2.自由基的作用 3.鈣超載的作用,41,人民衛(wèi)生出版社

21、 病理生理學,（三）缺血-再灌注引起腦損傷的機制,三、其他,（一）肺缺血——再灌注損傷的改變（二）腸缺血——再灌注損傷的改變（三）腎缺血——再灌注損傷的改變（四）肝缺血——再灌注損傷的改變,42,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,43,第四節(jié) 缺血-再灌注損傷防治的病理生理基礎,人民衛(wèi)生出版社

22、 病理生理學,缺血-再灌注損傷防治的病理生理基礎,一、盡早恢復血流與控制再灌注條件二、清除自由基與減輕鈣超載三、細胞保護劑與細胞抑制劑的應用四、缺血預適應與缺血后適應的應用,44,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學,缺血預適應與缺血后適應的機制,預適應的機制可能包括①激活PKC通路②激活磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）/Akt