膿毒癥凝血功能障礙

1、膿毒癥凝血功能障礙,,膿毒癥的概念（2001華盛頓）,由感染所導(dǎo)致的破壞性全身炎癥反應(yīng)SIRS（全身炎癥反應(yīng)綜合癥）+確切或可疑的感染+某些器官損害表現(xiàn),膿毒癥的概念（2001華盛頓）,1 感染參數(shù) 已證明或疑似的感染，同時(shí)有下列某些征象： T（中心體溫>38.8℃或90次/分或>不同年齡正常心率的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差） RR（>30次/分） 意識(shí)狀態(tài)改變 明顯水腫或液體正平衡>20ml

2、/kg超過24小時(shí) 高血糖癥（血糖>110mg/dl或7.7mmol/L）無糖尿病史,膿毒癥的概念（2001華盛頓）,2 炎癥反應(yīng)參數(shù)白細(xì)胞增多癥（WBC>12000 /µL）或白細(xì)胞減少癥（WBC10％CRP>正常2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差PCT >正常2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差3 血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)低血壓（SB 40mmHg）混合靜脈血血氧飽和度＜70％心排出指數(shù)＜3.5L/min/㎡,,膿毒癥的概念（2001華盛頓）

3、,4 器官功能障礙參數(shù)低氧血癥（PaO2/FiO21.5或APTT>60秒），血小板減少癥（血小板計(jì)數(shù)4mg/L,或>70mmol/L）5 組織灌注參數(shù)高乳酸血癥（>3mmol/L）毛細(xì)血管再充盈時(shí)間延長(zhǎng)或皮膚出現(xiàn)花斑,膿毒癥的概念（2001華盛頓）,符合①中的兩項(xiàng)以上和②中的一項(xiàng)以上指標(biāo)即可診斷為Sepsis在以上的基礎(chǔ)上出現(xiàn)③中的任何一項(xiàng)以上指標(biāo)者診斷為Severe Sepsis（包括MODS),凝

4、血功能障礙,發(fā)生率對(duì)病情判斷和預(yù)后的影響發(fā)生機(jī)制臨床表現(xiàn)治療進(jìn)展,凝血功能障礙的發(fā)生率,124例入選病例第1、7、14天發(fā)生凝血異常的比例分別是38.7%、41.1%、45.9%。,發(fā)生率,國外一組1 640例的臨床資料表明：重度膿毒癥患者大多數(shù)存在凝血功能的紊亂，其中99. 7%的患者D-dimer水平增高， 93. 4%的患者PT延長(zhǎng)，77. 5%患者血中具有抗凝血功能的蛋白C、蛋白S和抗凝血酶(AT)的水平下降。,

5、對(duì)病情判斷及預(yù)后的影響,徐麗華等人的研究納入膿毒癥休克患者53例，結(jié)果顯示：PT異常組、PT和APTT均異常組死亡率明顯高于其正常對(duì)照組(P<0.05)。,PT異常組、PT和APTT均異常組、PLT異常組APACHEⅡ評(píng)分均明顯高于其正常對(duì)照組(P<0.05)。,病理生理,細(xì)菌感染（革蘭陰性菌和革蘭陽性菌）炎癥反應(yīng)免疫應(yīng)答凝血系統(tǒng)遺傳多態(tài)性,炎癥反應(yīng),炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子的失控性釋放細(xì)胞因子主要是由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生

6、，但也可由中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等產(chǎn)生促炎介質(zhì)主要包括:TNF?α，IL?1、2、6、8、12，一氧化氮合酶（iNOS），干擾素?γ(IFN?γ)，血小板活化因子（PAF），白三烯B4（LTB4）等，晚期促炎介質(zhì)主要有高遷移族蛋白?1（HMGB?1)。李鑫，馬曉春膿毒癥凝血功能障礙,凝血功能障礙發(fā)生機(jī)制,凝血的激活血管內(nèi)皮細(xì)胞激活、功能障礙和損傷組織因子血小板抗凝作用的抑制抗凝血酶(AT)系統(tǒng)蛋

7、白C(PC)系統(tǒng)TFPI纖溶的抑制：先激活后抑制的雙相反應(yīng),血管內(nèi)皮細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞是位于血管內(nèi)壁的一層多功能細(xì)胞。生理作用包括:抑制血栓形成。組織屏障組成部分，對(duì)物質(zhì)選擇性通透調(diào)節(jié)血管緊張度, 即釋放NO、PGI舒張血管，釋放內(nèi)皮素I(ET-1)收縮血管釋放多種細(xì)胞因子，發(fā)揮多種生理功能調(diào)節(jié)血液免疫功能,血管內(nèi)皮細(xì)胞,膿毒癥在發(fā)生過程中通過炎癥反應(yīng)等機(jī)制對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，而損傷的內(nèi)皮細(xì)胞繼發(fā)釋放多種炎性遞質(zhì)等加重膿毒癥

8、的進(jìn)展。,,組織因子,,血小板,膿毒癥經(jīng)常出現(xiàn)血小板減少癥。血小板既能被內(nèi)毒素激活也能被致炎因子激活。一些凝血有關(guān)的蛋白酶如凝血酶可以激活血小板。血小板被激活后分泌促炎蛋白和生長(zhǎng)因子,也反過來促進(jìn)了炎癥反應(yīng)。高原，呂長(zhǎng)俊。膿毒癥與凝血-炎癥網(wǎng)絡(luò)研究進(jìn)展。,抗凝血酶(AT)系統(tǒng),AT主要由肝臟合成主要功能抑制凝血酶和因子Ⅹa;抑制血小板釋放和聚集; 調(diào)節(jié)白細(xì)胞介導(dǎo)的過度炎性反應(yīng); 改善內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞通透性,促進(jìn)內(nèi)皮

9、細(xì)胞釋放前列環(huán)素,從而抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)單核細(xì)胞生成TNF-α; 抑制白細(xì)胞P-選擇素黏附分子, 減少細(xì)胞因子生成, 調(diào)節(jié)凝血酶誘導(dǎo)的PC 活性。劉敏，李越華。膿毒癥凝血功能改變機(jī)制的探討及抗凝治療。,抗凝血酶(AT)系統(tǒng),膿毒癥時(shí)AT水平明顯下降下降原因膿毒癥時(shí)大量TF合成使外源性凝血途徑大大增強(qiáng), 凝血酶大量生成, AT不斷生成AT-凝血酶復(fù)合物而消耗AT被激活的中性粒細(xì)胞所釋放的彈性蛋白酶降解肝功能受損導(dǎo)致AT合成減少

10、血管通透性增加導(dǎo)致其漏出增加劉敏，李越華。膿毒癥凝血功能改變機(jī)制的探討及抗凝治療。,蛋白C（PC）系統(tǒng),PC 系統(tǒng)是最復(fù)雜、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)最有效的生理性抗凝機(jī)制，由PC、蛋白S( PS) 、血栓調(diào)節(jié)蛋白( T M) 及PC 抑制物組成。由肝臟分泌, 以酶原形式存在, 通過負(fù)反饋抑制凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟浮?蛋白C（PC）系統(tǒng),膿毒癥時(shí)PC 系統(tǒng)受到破壞, 可能的機(jī)制：肝臟合成下降、消耗增加、毛細(xì)血管滲漏導(dǎo)致血循環(huán)中PC 下降炎

11、癥介質(zhì)如內(nèi)毒素、TNF-α、IL-1 等可使血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）和內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C 受體( endothelial cell protein C receptor, ECPR) 的轉(zhuǎn)錄受到抑制, 使得PC 活性降低中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶可以降解內(nèi)皮細(xì)胞表面TM 的活性, 從而下調(diào)了PC 的活性劉敏，李越華。膿毒癥凝血功能改變機(jī)制的探討及抗凝治療。,纖溶系統(tǒng)的紊亂,先激活后抑制的雙相反應(yīng)激活：纖溶酶原激活物(plasminogen

12、activato r-PA)組織型纖溶酶原激活物( tissue-type plasminogen activator, t-PA) 血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)抑制纖溶酶原激活因子抑制物-I ( plasminogen activator inhibitor-I ,PAI-I) 劉敏，李越華。膿毒癥凝血功能改變機(jī)制的探討及抗凝治療。,炎癥反應(yīng)與凝血的級(jí)聯(lián)反應(yīng),膿毒癥時(shí)凝血系統(tǒng)和炎癥

13、系統(tǒng)的相互作用越來越明顯。炎癥和凝血途徑間的串?dāng)_促成了潛在的膿毒癥時(shí)的爆炸式的宿主反應(yīng)。,炎癥反應(yīng)與凝血的級(jí)聯(lián)反應(yīng),凝血系統(tǒng)異常促進(jìn)膿毒癥時(shí)炎性反應(yīng)研究發(fā)現(xiàn), 組織因子-FⅦa復(fù)合物、活化的Ⅹ因子、凝血酶和纖維蛋白原都可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞分泌促炎癥細(xì)胞因子, 如誘導(dǎo)IL-6、IL-8 的產(chǎn)生, 促進(jìn)白細(xì)胞黏附分子及血小板活化因子的合成和釋放等。李冰, 沈洪。膿毒癥與凝血功能異常,臨床表現(xiàn),凝血異常（INR>1.5或AP

14、TT>60秒）血小板減少癥（血小板計(jì)數(shù)<100000 /µL）,治療進(jìn)展,活化蛋白C(APC)抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）組織因子途徑抑制物（TFPI）肝素與低分子肝素血必凈烏司他丁,重組人類活化蛋白C（rhAPC）,指南建議：1、對(duì)膿毒癥導(dǎo)致器官功能不全、經(jīng)臨床評(píng)估為高死亡危險(xiǎn)（大多數(shù)APACHEⅡ≥或有多器官功能衰竭）的成年患者，如果沒有禁忌證，建議接受rhAPC治療（2B，30天內(nèi)手術(shù)患者為2C）。

15、2、對(duì)嚴(yán)重膿毒癥、低死亡危險(xiǎn)（大多數(shù)APACHEⅡ<20或單個(gè)器官衰竭）的成年患者，推薦不接受rhAPC治療（1A）。,抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）,在治療嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克時(shí)，不推薦抗凝血酶（1B）。Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，大劑量抗凝血酶在降低嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者28全因死亡率方面沒有益處。當(dāng)與肝素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，大劑量抗凝血酶與出血危險(xiǎn)增加有關(guān)。雖然嚴(yán)重膿毒癥和高死亡危險(xiǎn)患者亞組分析顯示接受抗凝血酶者生存率較高，但需進(jìn)一步驗(yàn)證