肝臟生化-上海中醫(yī)藥大學(xué)

1、第十九章 肝膽生化,第一節(jié) 概述,（1）具有兩條入肝的血管：肝動(dòng)脈和門靜脈； （2）具有兩條輸出道路：肝靜脈和膽道系統(tǒng)； （3）肝內(nèi)有豐富肝血竇； （4）肝細(xì)胞內(nèi)含有豐富細(xì)胞器。,肝臟在形態(tài)結(jié)構(gòu)上的特點(diǎn),肝的形態(tài),,肝門靜脈系肝動(dòng)脈系肝靜脈系肝內(nèi)膽道系,,,肝臟的化學(xué)組成特點(diǎn),蛋白質(zhì)含量高： 1.豐富的結(jié)構(gòu)蛋白； 2.豐富完備的酶體系。,第二節(jié) 肝臟在代謝中的作用,一、肝臟在糖代

2、謝中的作用 維持血糖濃度的恒定 進(jìn)食：糖原合成 空腹：肝糖原分解 饑餓：糖原分解、糖異生 脂肪動(dòng)員—FA—酮體—大腦供能,,二、肝臟在脂類代謝中的作用 1、膽鹽：幫助消化 2、脂肪酸分解、合成、改造 3、生酮：第二能源 4、膽固醇代謝 5、合成磷脂：

3、將脂肪以脂蛋白形式運(yùn) 出肝，防止脂肪肝,三、肝臟在蛋白質(zhì)代謝中的作用 1、合成血漿蛋白（血漿清蛋白等） （γ-球蛋白由漿細(xì)胞合成）正常人：血清總蛋白： 55-75 g/L 清(白)蛋白(A)：35-55 g/L 球蛋白（G）： 20-30 g/L A/G比值：1.5-2.5肝病變：清蛋白合成↓ A/G比值倒置： A/G &l

4、t; 1,,2、氨基酸分解主要場(chǎng)所： 轉(zhuǎn)氨酶活性：高 ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 （ GPT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶 ）,3、合成尿素： 氨 尿素肝受損： 尿素合成↓ 血氨↑ 肝昏迷 （肝性腦病）,鳥氨酸循環(huán),,,,四、肝臟在維生素代謝中的作用 1、脂溶性Vit的吸收：膽汁酸鹽 2

5、、脂溶性Vit的儲(chǔ)存：A、D、K、B12 3、參與維生素的代謝： ①Vit的轉(zhuǎn)變 VitD的活化(-OH)：1,25-(OH)2-D3 ②參與輔酶的組成 VitPP NAD(P)+,,五、肝臟在激素代謝中的作用 激素的滅活（活性降低或喪失） 肝受損：滅活能力↓ 鈉與水潴留：醛固酮 蜘

6、蛛痣或肝掌：雌激素,,第三節(jié) 膽汁酸代謝,一、膽汁 肝細(xì)胞分泌，儲(chǔ)存于膽囊，有促進(jìn)消化作用。 肝膽汁 膽囊膽汁,,表19-2 肝膽汁與膽囊膽汁組成成分的比較 肝膽汁 膽囊膽汁顏色 金黃色，清澈透明 暗褐色，粘稠不透明比重 1.014 1.040pH 7.1-8

7、.5 5.5-7.7H20（%） 96–97 80-82膽汁酸（%） 0.2-2 1.5-10膽色素（%） 0.05-0.17 0.2-1.5膽固醇（%） 0.05-0.17 0.2-0.9脂 類（%） 0.05-0.08 0.2-0.5無(wú)機(jī)鹽（%

8、） 0.2-0.9 0.5-1.1蛋白質(zhì)（%） 0.1-0.9 1-4,,,,,二、膽汁酸種類 游離膽汁酸：膽酸、脫氧膽酸、按結(jié)構(gòu)分 鵝脫氧膽酸、石膽酸 結(jié)合膽汁酸：甘氨膽酸、牛磺膽酸,,膽固醇結(jié)構(gòu)平面式,,膽烷酸,膽酸,鵝脫氧膽酸,甘氨膽酸,?；悄懰?脫氧膽酸,石膽酸,初級(jí)膽汁酸：膽酸、鵝脫氧膽酸及按來(lái)源

9、分 相應(yīng)結(jié)合膽汁酸 次級(jí)膽汁酸：脫氧膽酸、石膽酸及 相應(yīng)結(jié)合膽汁酸,,三、膽汁酸的代謝和生理功能（一）膽汁酸的代謝 1、初級(jí)膽汁酸的生成 膽固醇 7?-羥膽固醇 膽酸 鵝脫氧膽酸 結(jié)合膽汁酸（4種）甘氨膽酸/甘氨鵝脫氧膽酸/

10、牛磺膽酸/?；蛆Z脫氧膽酸,7 ?-羥化酶,,,初級(jí)游離膽汁酸,,（27C）,（24C）,,結(jié)合甘氨酸或牛磺酸,限速酶,,2、次級(jí)膽汁酸生成 結(jié)合膽汁酸 排入腸道 游離膽汁酸 次級(jí)游離膽汁酸,膽汁,腸道菌水解,,,,,,7-脫羥反應(yīng),脫氧膽酸石膽酸,,3.膽汁酸的腸肝循環(huán) （肝）膽汁酸

11、 腸 肝,95%重吸收,,,,,,膽汁,,意義: 彌補(bǔ)膽汁酸合成不足,利用有限的膽汁酸,促進(jìn)脂類消化。,（二）膽汁酸的功能1.促進(jìn)脂類的消化吸收 有親水基團(tuán)：-OH， -COOH 有疏水基團(tuán)：-CH3，烴核，苯環(huán) 降低油/水表面張力，使乳糜化，增加接觸面積， 幫助消化與溶解。,,疏水側(cè),親水側(cè),甘氨膽酸的構(gòu)象式,2.抑制膽固醇在膽汁中析出沉淀

12、 若腹瀉/回腸切除影響膽汁酸的重吸收，影響脂類消化，并使膽汁中膽固醇含量偏高，易形成膽結(jié)石。,定義：膽汁中有色化合物的總稱。內(nèi)容：膽綠素、膽紅素、膽素原、膽素來(lái)源：鐵卟啉化合物 血紅蛋白（Hb）、肌紅蛋白（Mb）、Cyt、過氧化物酶、過氧化氫酶等, 80%來(lái)自衰老紅細(xì)胞Hb, 少量來(lái)自造血過程中紅細(xì)胞的破壞和非血紅蛋白血紅素的降解 結(jié)構(gòu)：含F(xiàn)e2+、4個(gè)吡咯環(huán)（環(huán)狀、線狀）,第四節(jié) 膽色素代謝,一、膽色素的正常代謝 （一

13、）膽紅素的生成 來(lái)源： 70%以上來(lái)源于衰老紅細(xì)胞中的Hb分解 部位：肝、脾、骨髓等網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞 酶： 微粒體血紅素加氧酶(限速酶)催化 產(chǎn)物：膽紅素 特點(diǎn)：環(huán)打開，CO，F(xiàn)e3+釋出，膽綠素還原 為膽紅素(輔酶NADP+),（二）膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn) 1、有毒，脂溶性(極性基團(tuán)在分子內(nèi)部) 2、在血液中與血漿清蛋白結(jié)合運(yùn)輸，既防止透過生物膜產(chǎn)生毒性，

14、又增加溶解度便于運(yùn)輸 3、未入肝，未與葡萄糖醛酸（GA）結(jié)合，稱未結(jié)合膽紅素或游離膽紅素，不能透過腎，在尿中不出現(xiàn) 3、磺胺類、FA、膽汁酸、水楊酸可與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合清蛋白，使膽紅素部分游離，與腦基底核脂類結(jié)合—核黃疸,（三）膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)的代謝 1、攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)：Y、Z蛋白（載體蛋白）——能結(jié)合膽紅素 Y蛋白, 新生兒7周后產(chǎn)生，新生兒黃疸，可由苯巴比妥誘導(dǎo)產(chǎn)生/治療Y蛋白-膽紅素耗能轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，肝細(xì)胞處理能力

15、下降或膽紅素生成過多，可返流入血,2、結(jié)合： 未結(jié)合膽紅素 結(jié)合膽紅素結(jié)合： ①肝細(xì)胞內(nèi)位置：滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng) ②結(jié)合反應(yīng)：葡萄糖醛酸（GA） ③供體：UDPGA ④特點(diǎn)： a、水溶性大大增加，不易透過細(xì)胞膜 b、解毒,,3、排泄： 膽道，由肝細(xì)胞排至毛細(xì)膽管。,（四）膽紅素在肝外的代謝結(jié)合膽紅素 膽素原 膽素

16、 （無(wú)色） （黃褐色）,,,,GA,[O],膽色素腸肝循環(huán)：膽素原： 腸道 肝 體循環(huán),,重吸收,,,,分泌,,,尿,10~20%,10%,90%,總結(jié)圖,未結(jié)合膽紅素與結(jié)合膽紅素： 未結(jié)合膽紅素（間接膽紅素） — 未經(jīng)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化，沒有與葡萄糖醛酸結(jié)合； 結(jié)合膽紅素（直接膽紅素） —經(jīng)肝細(xì)

17、胞轉(zhuǎn)化，與葡萄糖醛酸結(jié)合,兩種膽紅素性質(zhì)比較 未結(jié)合膽紅素 結(jié)合膽紅素 血膽紅素 常見其他名稱 間接膽紅素 肝膽紅素 游離膽紅素 直接膽紅素與葡糖醛酸

18、 未結(jié)合 結(jié)合與重氮試劑反應(yīng) 慢、 間接 快、 直接在水中的溶解度 小 大透過細(xì)胞膜的能力 大 小通過腎臟隨尿排出 不能 能,,,,二、膽紅素的異常代謝 — 黃疸 黃疸：鞏膜、粘膜、皮膚

19、黃染現(xiàn)象。正常血清膽紅素總量： 2mg/100ml(34.2umol/L)顯性黃疸 <2mg/100ml(34.2umol/L)隱性黃疸,1.溶血性黃疸原因：大量溶血，超出肝處理能力。特征： a、血中未結(jié)合膽紅素↑ ↑（+） b、尿中不出現(xiàn) c、糞、尿膽素原↑，膽素↑,2.阻塞性黃疸原因：膽道阻塞，肝內(nèi)結(jié)合膽紅素不能從膽道排出，返流入血，出現(xiàn)黃疸。特征：

20、 a、血中結(jié)合膽紅素↑ ↑（返流） b、尿中直接膽紅素↑ （+） c、糞：顏色淺，或陶土色 膽素原，膽素（-）,3.肝細(xì)胞性黃疸原因：肝細(xì)胞受損。 膽紅素的結(jié)合能力↓——血中未結(jié)合膽紅素↑ 病變區(qū)壓迫毛細(xì)血管——結(jié)合膽紅素返流入血特征： a、血中直接、間接膽紅素均↑，雙相（+） b、尿：直接膽紅素↑（+） c、糞：顏色變淺（直接膽紅素應(yīng)少了）,,三種類型黃疸異常改變的比較

21、 血液 尿液 未結(jié)合 結(jié)合 膽紅素 膽素原正常 有 無(wú)或極微 — 少量 黃色黃疸溶血性 ↑ 不變或微增 — ↑ ↑ 加深阻塞性 不變或微增 ↑ +

22、減少或無(wú)肝細(xì)胞性 ↑ ↑ + 不變 變淺,類型,糞便,,,,,,變淺或陶土色,一、生物轉(zhuǎn)化的概念生物轉(zhuǎn)化：機(jī)體通過化學(xué)反應(yīng)使非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的極性增加，有利于隨膽汁或尿液排出體外或改變其毒性、生物活性或藥理作用的轉(zhuǎn)變過程。 部位：主要在肝,第五節(jié) 肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用,,非營(yíng)養(yǎng)性物質(zhì)： 既不構(gòu)成細(xì)胞的原料，也不能氧化供能的物質(zhì)。來(lái)源：

23、 內(nèi)源性：激素、神經(jīng)遞質(zhì)、代謝產(chǎn)物 外源性：藥物、胃腸道腐敗產(chǎn)物,,生理意義 使非營(yíng)養(yǎng)性物質(zhì)極性增強(qiáng)，易于隨膽汁或尿排出體外生物活性或毒性降低或消失 不一定是解毒作用,對(duì)硫磷（俗稱1605，一種硫代有機(jī)磷農(nóng)藥）,例-1,生物轉(zhuǎn)化,對(duì)氧磷（水溶性增加100倍，毒性加強(qiáng)）,,例-2,黃曲霉素B1,2,3-環(huán)氧黃曲霉素B1（致癌物）,生物轉(zhuǎn)化,,,,黃曲霉素B1醇,,結(jié)合解毒產(chǎn)物,UDPGA,PA

24、PS,（活化）,（解毒）,二、生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型 第一相反應(yīng) — 氧化、還原和水解反應(yīng) 第二相反應(yīng) — 結(jié)合反應(yīng)目的：增加極性,,(一)第一相反應(yīng)—氧化、還原和水解反應(yīng)1、氧化反應(yīng)(1)加單氧酶系：微粒體RH + O2 + NADPH + H+ ROH + NADP+ + H2O,,作用物,氧化產(chǎn)物,（2）單胺氧化酶系：線粒體RCH2NH2 + O2 +

25、 H2O RCHO + NH3 + H2O2（3）脫氫酶系：細(xì)胞液、微粒體RCH2OH RCHO RCOOH,,胺,醛,,,2、還原反應(yīng) 位置：微粒體 酶類：硝基還原酶、偶氮還原酶,硝基苯 亞硝基苯 羥氨基苯 苯胺,,,,+2H-H2O,+2H-2H,+2H-H2O,3、水解反應(yīng)

26、 位置：胞液 酶類：酯酶、酰胺酶,,水解酯酶,+ CH3—COOH,乙酰水楊酸 水楊酸 乙酸,(二)第二相反應(yīng)—結(jié)合反應(yīng)1、葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng) + UDPGA + UDP,葡萄糖醛酸 轉(zhuǎn)移酶,,苯酚 苯-β-葡萄糖醛酸 UDPGA：尿苷二磷酸-α-葡萄糖醛酸,葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶,,苯甲酸 苯甲酰-

27、β-葡萄糖醛酸 UDPGA：尿苷二磷酸-α-葡萄糖醛酸,+ UDPGA + UDP,（1）硫酸結(jié)合反應(yīng),+ PAPS,,硫酸轉(zhuǎn)移酶,+ PAP,3’-磷酸酰苷-5’磷酸硫酸,2、其他物質(zhì)的結(jié)合反應(yīng),（2）乙?；Y(jié)合反應(yīng),+ CH3CO~SCoA + HS—CoA,,乙酰轉(zhuǎn)移酶,對(duì)氨基苯磺酰胺 對(duì)乙酰氨基苯磺酰胺