氨基酸與腫瘤免疫治療

1、氨基酸在腫瘤免疫營養(yǎng)治療中的應(yīng)用,,,,背景知識：腫瘤概況,什么是腫瘤？？為什么會發(fā)生腫瘤？？,,內(nèi)在的遺傳因素外部的誘變因子機體的免疫狀態(tài),腫瘤發(fā)生的原因,手術(shù)治療,,腫瘤的治療（綜合治療）,腫瘤細胞,,,,,放射治療,免疫治療,化學藥物治療,有研究表明，腫瘤病人免疫功能往往受抑制。腫瘤術(shù)后病人處于高度的應(yīng)激狀態(tài)和高分解狀態(tài)，必需氨基酸減少，嚴重影響了免疫細胞的能量供給，使其生成減少，數(shù)量下降。當出現(xiàn)免疫缺陷時，CD3 值下

2、降。循環(huán)中輔助性淋巴細胞亞群 CD4 減少，抑制性淋巴細胞亞群 CD8 相對增加，CD4 /CD8 比例 下 降，自 然 殺 傷 ( NK) 細 胞 活 性 下降。,腫瘤與免疫相關(guān)的證據(jù),腫瘤內(nèi)有淋巴細胞浸潤的病人預后較好；腫瘤病人體內(nèi)可檢測到相關(guān)的抗體或T細胞；免疫缺陷或長期使用免疫抑制劑者其腫瘤的發(fā)生率明顯增高；有的腫瘤能自行消退；幼兒期、老年期腫瘤發(fā)生率較高,營養(yǎng)與免疫,營養(yǎng)不良損害患者的免疫功能，損害機體的防御

3、功能，特別是細胞免疫功能。 一系列的相關(guān)研究表明，某些營養(yǎng)物質(zhì)不僅能防治營養(yǎng)缺乏，而且能以特定的方式刺激免疫細胞，增強應(yīng)答功能。維持正常、適度的免疫反應(yīng)，調(diào)控細胞因子的產(chǎn)生和釋放，減輕有害的或過度的炎癥反應(yīng)，維持腸屏障功能。,營養(yǎng)與免疫,能影響免疫功能的因素除蛋白質(zhì)熱量不足外，某些必需營養(yǎng)素缺乏，例如氨基酸、脂肪酸、維生素（A、D、E、B6、C等）和無機鹽（鋅、銅、鐵等）缺乏，以及某些食品，如大蒜、海藻、生姜、枸杞中的一些化學成分，如

4、核酸、類黃酮、多糖等。,免疫營養(yǎng)物質(zhì),精氨酸谷氨酰胺支鏈氨基酸核苷酸ω-3脂肪酸等,免疫營養(yǎng)支持的概念,免疫營養(yǎng)支持是指在標準的營養(yǎng)支持配方基礎(chǔ)上添加諸如谷氨酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)及ω-3脂肪酸等免疫物質(zhì)。對患者進行營養(yǎng)支持的同時, 改善其免疫功能, 調(diào)節(jié)術(shù)后炎癥反應(yīng)的營養(yǎng)支持方法。,瑞能,具有高能量密度、高脂肪、高蛋白、低糖類的特點。其熱量分布蛋白質(zhì)為 18% ，脂肪為 50% ，糖類為 32% ，符合腫瘤病人代謝需

5、求。瑞能配方中富含免疫增強劑ω-3 PUFA和抗氧化維生素 A、C、E 等營養(yǎng)物質(zhì)。,80 多年前，著名生化學家 Otto Warburg 發(fā)現(xiàn)了腫瘤細胞的能量代謝具有葡萄糖依賴性，腫瘤細胞以葡萄糖為唯一的能量底物，在有氧條件下大量攝取并酵解產(chǎn)生乳酸，即“Warburg 效應(yīng)”，為腫瘤營養(yǎng)提供了理論基礎(chǔ)。因此，腫瘤病人營養(yǎng)支持應(yīng)給予低糖高脂配方。,精氨酸生化特性,傳統(tǒng)分類把精氨酸定義為非必需氨基酸，但動物實驗發(fā)現(xiàn)，在生長發(fā)育過程中如果飲

6、食中缺少精氨酸，則達不到最佳的生長速度，此時仍靠體內(nèi)合成的精氨酸不能滿足機體生長發(fā)育的需要；其次，在應(yīng)激狀態(tài)下，體內(nèi)合成的精氨酸也不能滿足生理代謝的需要。因此有人提出應(yīng)該稱其為條件性必需氨基酸。,精氨酸,精氨酸作為一種抗肝昏迷的藥物,已知其通過參與鳥氨酸循環(huán),促進尿素生成而使血氨下降。但其作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，通過增強 T細胞介導的免疫來提高機體的抵抗力，卻是近十余年才逐漸被認識。,,精氨酸在蛋白質(zhì)的合成代謝，多胺和 NO的合成

7、中都起著重要作用，這些產(chǎn)物與機體免疫功能密切相關(guān)。因此，精氨酸的應(yīng)用在免疫營養(yǎng)學的研究中得到了廣泛的關(guān)注。,精氨酸代謝途徑,精氨酸代謝具有平衡免疫反應(yīng)的作用，對巨噬細胞和 T細胞尤其重要。精氨酸通過兩種機制參與全身炎癥反應(yīng)：（1）通過誘導途徑產(chǎn)生 NO，誘導型 NO 合酶（iNOS）的表達在巨噬細胞中占主導。（2）通過精氨酸酶途徑。,NO途徑生成瓜氨酸和 NO，NO在體內(nèi)普遍存在，在維持血管緊張性，調(diào)節(jié)機體免疫，減少胃腸道黏膜的損害中起

8、重要作用。,精氨酸也是多胺合成的起始物。多胺是重要的生物學調(diào)控物質(zhì)，尤其與DNA、RNA以及蛋白質(zhì)的生物代謝有關(guān)，在細胞分化，細胞周期的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，多胺參與分裂素誘導的T細胞免疫反應(yīng)，并且在調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵性的作用。,精氨酸的免疫功能,作為免疫營養(yǎng)劑在臨床上的應(yīng)用,由于精氨酸的這些增強細胞防御功能的作用，時下的觀念認為腸道補充精氨酸從而提高免疫反應(yīng)的這種模式可以用來降低感染的發(fā)病率以及危重疾病

9、和免疫缺陷患者的病死率。,,富含精氨酸的營養(yǎng)液可能對血液動力學不穩(wěn)定以及多器官功能衰竭的患者有一定的副作用。當體內(nèi)iNOS過度表達時，大量的精氨酸會對機體造成損害。NO可以引起血管擴張，盡管擴張作用局限于局部的微循環(huán)，對免疫防御有正相調(diào)節(jié)作用，但大量釋放會引起全身血管擴張。,Attention,,因此，在復雜的免疫病理下，額外補充的高濃度精氨酸必須在細致的可以控制的條件下進行。,,對Gln的認識,,Gln藥理學作用,非必需氨基酸。條件

10、必需氨基酸。谷氨酰胺是血液和體內(nèi)游離氨基酸池中含量最豐富的氨基酸。谷氨酰胺是蛋白質(zhì)代謝的重要因子。是淋巴細胞、肝細胞、腸黏膜細胞主要的能量來源之一。谷氨酰胺所含的酰胺氮為所有細胞基質(zhì)合成所必需。細胞利用谷氨酰胺可合成嘌呤、嘧啶、氨基糖及其它氨基酸。,最初的研究認為，谷氨酰胺參與免疫是作為一種營養(yǎng)物質(zhì)來修復腸上皮，維持腸黏膜屏障功能，防治腸道細菌和毒素進入體內(nèi)，減少腸源性感染。近來研究表明，谷氨酰胺可被不同的免疫組織利用。,它 既

11、是 核 苷 酸 合 成 的 重 要前體物 質(zhì) ， 又 是 淋 巴 細 胞 的重 要 能 源物 質(zhì) ， 可 促 進淋 巴 細 胞 、 巨 噬細 胞 的 有 絲 分 裂 和 分 化增 殖 ， 增加腫 瘤 壞 死 因 子 、 白 細 胞 介 素 等 細 胞 因 子 的 產(chǎn) 生和 磷脂 mRNA 的 合成 ， 調(diào)節(jié) 細 胞 內(nèi) 酶代 謝 ， 促 進熱休 克 蛋 白 表 達 ， 對 淋 巴 細 胞 分泌 、 增 殖及其 功能 維 持起 重要 作

12、用 ， 可 明 顯 增 加 危重 癥 患 者 的淋 巴 細 胞 總 數(shù) ， 增 強 機體 免疫 功 能 。,是巨 噬 細 胞 的 重 要 能 源 物 質(zhì) ， 巨 噬 細 胞 是高 代謝細胞 ， 能 源 底 物 的 提 供 是 維 持 其 代 謝 的 基本條 件 。因 此 ， 谷 氨酰 胺 的 高 利 用 率對 維 持和 調(diào) 節(jié) 巨 噬細胞 的 免疫功 能 十 分必要 。,谷 氨 酰胺 在 提 高 機 體對 腫 瘤 放 化 療

13、的 耐受方面 起 著 重要 的 作用 。當谷氨酰胺濃度為正常，或更高水平時，免疫功能更完善；當谷氨酰胺濃度減少，或更低水平時，免疫功能易受損傷。因此，應(yīng)當補充外源性谷氨酰胺以增強機體免疫應(yīng)答，提高營養(yǎng)支持的療效。,Kang K等對 涉及1034名患者的13個RCT 研 究 進行meta分析 ， 結(jié) 果表 明 ，富 含 谷 氨酰胺 的 營 養(yǎng) 支 持 治 療 ， 可 以 更有 效 的 升高 血 清 白 蛋 白 、 前 白 蛋 白 和轉(zhuǎn)

14、鐵 蛋 白 水平 ， 提 高血IgG、 IgM 、 IgA 及 CD ３濃 度 和 CD４ /CD８ 比率，有效 降 低感染 發(fā)生率 、 縮短 住 院 時 間。,,谷氨酰胺也是腫瘤細胞生物合成的，特別 在乏 氧 條件下 ， 谷 氨酰胺 和醋 酸鹽會代替 葡萄糖成 為 三羧酸 循環(huán) （ＴＣＡ ） 的 能 量來 源 。 谷 氨 酰 胺 還 作為 脯氨酸 的前體 物 質(zhì)促 進腫 瘤 細 胞 中 脯 氨酸合 成 。,At

15、tention,如何在抑制腫瘤生長和增強機體抗腫瘤能力之間尋找平衡，仍是未來谷氨酰胺應(yīng)用研究的重要方 向 。,支鏈氨基酸,支鏈氨基酸(BCAA)(亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸)是腫瘤生長必需的一類氨基酸。其中纈氨酸(L-Val)的高攝取是腫瘤氨基酸代謝的特點之一。,體 外研 究 發(fā) 現(xiàn) ， 降 低 培養(yǎng) 介 質(zhì) 中 纈 氨 酸濃 度 會 明 顯 抑制 腫 瘤 擴增 及 蛋 白合 成 。Nshihira T等 對 缺 乏 不 同

16、單 個 必 需 氨 基酸 培 養(yǎng)基 的 腫 瘤 細 胞 進 行 比 較 ， 結(jié) 果 顯 示 去 纈 氨酸培 養(yǎng)基抑 制 腫 瘤 細 胞 增 殖 的 作 用 最突 出 ， 腫瘤細 胞 的 蛋 白 質(zhì) 合成 下 降 最 明 顯 。,亮 氨 酸 也是 腫 瘤 生 長必需 的一類支鏈氨基酸，是調(diào) 節(jié) 機 體 蛋 白 合 成 、 促進 正 氮平衡 的 主要 因 素。由 于亮 氨 酸 的 結(jié) 構(gòu) 與纈 氨 酸相 類 似 ， 使 得 亮 氨酸與 纈

17、氨酸在 進 入細 胞 時 存 在 競 爭 性 跨膜 轉(zhuǎn) 運 和 胞內(nèi) 競 爭 性 代 謝 作用 ， 去 纈 氨 酸 及 增 量 亮 氨 酸 不 平衡支 鏈 氨 基 酸 溶 液 ， 有 抑 制 腫 瘤 增 殖 的 作 用 。 ,,進一步的體外實驗發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞 攝 入纈 氨 酸 與 細 胞 外 亮 氨 酸 的 濃 度 成反 比 ，且亮 氨 酸 能 增 強 減 量 纈 氨 酸 氨 基 酸 制 劑 對 腫 瘤 的 抑制 效應(yīng) 。

18、增 加亮氨酸 ，則腫 瘤 細 胞對纈 氨 酸 的 攝 取和利用進－步減少，增強 了 細 胞 內(nèi) 的 纈 氨 酸 缺 乏 狀 態(tài)。 再 者 ，亮 氨 酸 可 以 改 善 宿 主 營 養(yǎng)狀 況 ， 提 高 機 體 對 各 種抗 瘤 治 療 的 耐 受 力 。 ,,支鏈氨基酸的營養(yǎng)支持雖然能夠改善機體負氮平衡,但也有促進腫瘤生長的危險。有報道顯示結(jié)腸癌組織中支鏈氨基酸濃度高于周圍正常組織,認為癌組織利用這些氨基酸作為能源,在三羧酸

19、循環(huán)中獲得更多能量。,,如何恰 到 好處 地把 握綜 合 營 養(yǎng)支 持 與免疫 氨 基 酸 之 間 的 用 量 和 時 機 ，針 對不同 腫 瘤 和 不 同 狀 態(tài)/ 時 期 的 氨 基 酸理 想 模式 ，使 機體 得到 營養(yǎng)改 善 和 支持 的 問 時 ， 有 效 抑 制 腫 瘤 生長 、 有效 應(yīng)對腫 瘤本 身及 治療 損傷 ，而還需進一步的觀察和研究。,Attention,我們關(guān)注失衡氨基酸對腫瘤增殖的抑制作用 的同時，對某些氨基

20、酸供給不足對患者自身 的營養(yǎng)狀況 、免疫功能的影響尤應(yīng)重視。 ,建議,免疫調(diào)節(jié)的腸內(nèi)營養(yǎng)配方(補充精氨酸、谷氨酰胺、核酸、ω-3脂肪酸及抗 氧化劑等物質(zhì))可應(yīng)用于適當?shù)幕颊?大的擇期手術(shù)、創(chuàng)傷、燒傷、頭頸部腫瘤及 機械通氣的危重患者)，慎用于嚴重膿毒癥患者(對外科ICU患者為A級。對內(nèi)科 ICU患者為B級)。不符合免疫調(diào)節(jié)配方標準的ICU患者，應(yīng)該接受標準的腸內(nèi)營養(yǎng)配方。(B級) 2009年成年危重病患者營養(yǎng)支持治療與評估指

21、南推薦方案 美國危重癥醫(yī)學會(SCCM)和腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學會(ASPEN),總結(jié),對于腫瘤宿主，營養(yǎng)支持像一把“雙刃劍”， 一方面可為宿主提供能量，增強體質(zhì)，改善宿主的免疫功能，另一方面也可刺激和加速腫瘤細胞的增殖和發(fā)展。,總結(jié),我們必須意識到免疫營養(yǎng)液中的某些底物的有效性必須保持在較低水平，以免過高的濃度會引起微環(huán)境的損害。在復雜的免疫病理下，如嚴重的敗血癥、多器官功能衰竭、全身炎癥反應(yīng)綜合征時，近來主張的免疫調(diào)節(jié)干預必須在細致的可