蛋白質的分解代謝

1、第十一章 蛋白質的分解代謝,Chapter 11 Metabolism of Amino Acids,第一節(jié) 蛋白質的營養(yǎng),Section 1 Nutritional Function of Protein,一、 蛋白質的生理功能,（一）蛋白質維持細胞組織的生長、更新和修補,（二）蛋白質參與體內多種重要的生理活動,催化（酶）、免疫（抗原及抗體）、運動（肌肉）、物質轉運（載體）、凝血（凝血系統(tǒng)）等。,每克蛋白質在體內氧

2、化分解可釋放17.19kJ (4.1 kcal)的能量，人體每日18%能量由蛋白質提供。,（三）蛋白質可作為能源物質氧化供能,二、體內蛋白質的代謝狀況可用氮平衡描述,1.營養(yǎng)必需氨基酸(essential amino acid),指體內需要而又不能自身合成，必須由食物供給的氨基酸，共有8種：Val、Ile、Leu、Thr、Met、Lys、Phe、Trp。,其余12種氨基酸體內可以合成，稱為營養(yǎng)非必需 氨基酸。,三、蛋白質的營養(yǎng)價值,半

3、必需氨基酸（2種）： Tyr和 Cys,決定食物蛋白質營養(yǎng)價值高低的因素有：① 必需氨基酸的含量；② 必需氨基酸的種類；③ 必需氨基酸的比例，即具有與人體需求相符的氨基酸組成。,2. 蛋白質的營養(yǎng)價值(nutrition value),蛋白質的營養(yǎng)價值是指食物蛋白質在體內的利用率，取決于必需氨基酸的數量、種類、量質比。,3.蛋白質的需要量,中國營養(yǎng)協(xié)會制定的每日蛋白質供給量,蛋白質的生理需要量成人每日蛋白質最低生理需要量為30

4、g～50g，我國營養(yǎng)學會推薦成人每日蛋白質需要量為80g。,4. 食物蛋白質的互補作用,植物性蛋白質營養(yǎng)價值低，但是以他們?yōu)橹魇车娜嘶騽游餅槭裁床荒芤馉I養(yǎng)不良呢？食物蛋白質的互補作用：指營養(yǎng)價值較低的蛋白質混合食用，其必需氨基酸的種類和數量可以互相補充而提高營養(yǎng)價值。,例如，谷類蛋白質含Lys較少而Trp較多，而豆類蛋白質含Trp較少而Lys較多，二者混合后食用，即可提高營養(yǎng)價值。,第二節(jié) 蛋白質的消化、吸收與腐敗,Secti

5、on 2 Digestion, Absorption and Putrefaction of Proteins,一、蛋白質的消化,蛋白質消化的生理意義,由大分子轉變?yōu)樾》肿?，便于吸收。消除種屬特異性和抗原性，防止過敏、毒性反應。,（一）在胃和腸道蛋白質被消化成氨基酸和寡肽,1、蛋白質在胃中被水解成多肽和氨基酸,2、蛋白質在小腸被水解成小肽和氨基酸,腸液中酶原的激活,胰蛋白酶(trypsin),腸激酶(enterokinase),

6、胰蛋白酶原,,,,,,彈性蛋白酶(elastase),彈性蛋白酶原,糜蛋白酶(chymotrypsin),,,,,,糜蛋白酶原,,,羧基肽酶(A或B)(carboxypeptidase),羧基肽酶原(A或B),,,（二）氨基酸通過主動轉運過程被吸收,吸收部位：主要在小腸 吸收形式：氨基酸、寡肽、二肽 吸收機制：耗能的主動吸收過程,氨基酸吸收載體,載體蛋白與氨基酸、Na+組成三聯(lián)體，由ATP供能將氨基酸、Na+轉入細胞內，Na+再

7、由鈉泵排出細胞。,七種轉運蛋白(transporter),,中性氨基酸轉運蛋白酸性氨基酸轉運蛋白堿性氨基酸轉運蛋白亞氨基酸轉運蛋白β氨基酸轉運蛋白二肽轉運蛋白三肽轉運蛋白,γ-谷氨?；h(huán)對氨基酸的轉運作用,γ-谷氨?；h(huán)(γ-glutamyl cycle)過程：,谷胱甘肽對氨基酸的轉運谷胱甘肽再合成,,?-谷氨酰基循環(huán),半胱氨酰甘氨酸(Cys-Gly),谷胱甘肽 GSH,氨基酸,,利用腸粘膜細胞上的二肽或三

8、肽的轉運體系此種轉運也是耗能的主動吸收過程吸收作用在小腸近端較強,故肽吸收入細胞甚至先于游離氨基酸不同二肽的吸收具有相互競爭作用,肽的吸收,二、蛋白質在腸道發(fā)生腐敗作用(putrefaction),（一）腸道細菌通過脫羧基作用產生胺類,（二）腸道細菌通過脫氨基或尿素酶的作用產生氨,（三）腐敗作用產生其它有害物質,正常情況下，上述有害物質大部分隨糞便排出，只有小部分被吸收，經肝的代謝轉變而解毒，故不會發(fā)生中毒現象。,第三節(jié) 細

9、胞內的蛋白質降解,一、體內蛋白質分解生成氨基酸,成人體內的蛋白質每天約有1%~2%被降解，主要是肌肉蛋白質。蛋白質降解產生的氨基酸，大約70%~80%被重新利用合成新的蛋白質。,蛋白質的半壽期(half-life),蛋白質減少到開始值的50%所需要的時間，用t1/2表示。,（一）蛋白質以不同的速率進行降解,不同的蛋白質降解速率不同，降解速率隨生理需要而變化。,不依賴ATP利用組織蛋白酶(cathepsin)降解外源性蛋白、膜蛋白和

10、長壽命的細胞內蛋白,,,依賴ATP和泛素降解異常蛋白和短壽命蛋白,（二）真核細胞內蛋白質的降解有兩條重要途徑,1、蛋白質在溶酶體通過ATP-非依賴途徑被降解,2、蛋白質在蛋白酶體通過ATP-依賴途徑被降解,泛素,76個氨基酸的小分子蛋白(8.5kD)普遍存在于真核生物而得名一級結構高度保守死神之吻,1. 泛素化(ubiquitination),泛素與選擇性被降解蛋白質形成共價連接，并使其激活,即泛素化，包括三種酶參與的3步反應，

11、并需消耗ATP。,2. 蛋白酶體(proteasome)對泛素化蛋白質的降解,泛素介導的蛋白質降解過程,,蛋白質的泛素化過程,蛋白酶體（垃圾處理廠）存在于細胞核和胞漿內，主要降解異常蛋白質和短壽蛋白質。,泛素介導的蛋白質降解過程：,第四節(jié)氨基酸的一般代謝,General Metabolism of Amino Acids,食物蛋白消化吸收產生的氨基酸（外源性）+組織蛋白降解產生的氨基酸及體內合成的非必需氨基酸（內源性）存在于細

12、胞內液、血液、其他體液氨基酸代謝庫,,,氨基酸代謝庫(metabolic pool),氨基酸代謝概況：,定義指氨基酸脫去氨基生成相應α-酮酸的過程。,脫氨基方式,氧化脫氨基轉氨基作用聯(lián)合脫氨基非氧化脫氨基,,氨基酸的脫氨基作用,（一）氧化脫氨作用（oxidative deamination),（1）氨基酸氧化酶,（2）L-谷氨酸通過L-谷氨酸脫氫酶催化脫去氨基（伴隨脫氫，產生游離NH3）,存在于肝、腦、腎中輔酶為 NAD+

13、 或NADP+GTP、ATP為其抑制劑GDP、ADP為其激活劑,催化酶： L-谷氨酸脫氫酶,L-谷氨酸,NH3,α-酮戊二酸,,NAD(P)+,NAD(P)H+H+,,,,H2O,,（二）氨基酸通過轉氨基作用脫去氨基,轉氨基作用(transamination),在轉氨酶(transaminase)的作用下，某一氨基酸去掉α-氨基生成相應的α-酮酸，而另一種α-酮酸得到此氨基生成相應的氨基酸的過程。,反應式,大多數氨基酸可參與轉氨基

14、作用，但賴氨酸、蘇氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸除外。,正常人各組織中GPT及GOT 活性 (單位/克濕組織),血清轉氨酶活性，臨床上可作為疾病診斷和預后的指標之一。,轉氨酶,⑴ 丙氨酸氨基轉移酶（alanine transaminase, ALT），又稱為谷丙轉氨酶（GPT）：ALT在肝中活性較高，在肝的疾病時，可引起血清中ALT活性明顯升高。,重要的轉氨酶,,Glu,Pyruvate,α-keto,Ala,⑵ 天冬氨酸氨基轉移酶（aspa

15、rtate transaminase, AST），又稱為谷草轉氨酶（GOT）：AST在心肌中活性較高，故在心肌疾患時，血清中AST活性明顯升高。,,GOT/AST,+,+,,Glu,α-keto,Oxa,Asp,2、各種轉氨酶都具有相同的輔酶和作用機制,轉氨酶的輔酶是磷酸吡哆醛,轉氨酶作用機制,氨基轉移(脫水)互變異構水解,,體內多數氨基酸脫氨基的重要方式;機體合成非必需氨基酸的重要途徑。,通過此種方式并未產生游離的氨,轉氨基

16、作用的生理意義,聯(lián)合脫氨基作用,兩種脫氨基方式的聯(lián)合作用，使氨基酸脫下α-氨基生成α-酮酸的過程。,定義,轉氨基偶聯(lián)氧化脫氨基作用,H2O+NAD+,是氨基酸脫氨基的主要方式;也是體內合成非必需氨基酸的主要方式。主要在肝、腎組織進行。谷氨酸僅起到氨基載體的作用，通過這種方式絕大多數氨基酸的氨基均可脫去，產生游離氨。,蘋果酸,腺苷酸代琥珀酸,次黃嘌呤 核苷酸 (IMP),腺苷酸代琥珀酸合成酶,氨基酸通過嘌呤核苷酸循環(huán)

17、脫去氨基(肌肉組織),非氧化脫氨基作用,1. 脫水脫氨基CH2-CH-COOH CH3-C-COOH + NH3OH NH2 O,,,,,,絲氨酸脫水酶,H2O,,絲氨酸,,丙酮酸,2. 脫硫化氫脫氨基,CH2-CH-COOH CH3

18、-C-COOH + NH3SH NH2 O,,,,,,半胱氨酸脫硫化氫酶,H2O H2S,,,半胱氨酸,,丙酮酸,3. 直接脫氨基,HOOC-CH2 HOOC-CH HOOC-CH-NH2

19、 CH-COOH + NH3,,,,,,天冬氨酸酶,天冬氨酸,延胡索酸,知識小結,氮平衡(氮總平衡,氮正平衡,氮負平衡)EAA食物蛋白質的互補作用γ-谷氨酰基循環(huán)氨基酸代謝庫體內氨基酸的來源和去路,脫氨基(定義,類型)氧化脫氨基轉氨基作用(定義，轉氨酶，輔酶及臨床測定意義，生理意義)轉氨基偶聯(lián)氧化脫氨基作用（肝、腎）轉氨基偶聯(lián)嘌呤核苷酸循環(huán)（肌肉）非氧化脫氨基,（一）α-酮酸可徹底氧化分解并提供

20、能量 α-酮酸在體內可通過TAC 和氧化磷酸化徹底氧化為H2O和CO2，同時生成ATP。,三、氨基酸碳鏈骨架可進行轉換或分解,（二）α-酮酸經氨基化生成營養(yǎng)非必需氨基酸,丙酮酸（丙氨酸），草酰乙酸（天冬氨酸）α-酮戊 二酸（谷氨酸）,(一本書落色),生糖氨基酸(glucogenic amino acid):在體內可以轉變成糖的氨基酸 生酮氨基酸(ketogenic amino acid):能轉變成

21、酮體的氨基酸生糖兼生酮氨基酸(glucogenic and ketogenic amino acid)：既能轉變成糖又能轉變成酮體的氨基酸,（三）α-酮酸可轉變成糖及脂類化合物,,琥珀酰CoA,延胡索酸,草酰乙酸,α-酮戊二酸,檸檬酸,乙酰CoA,丙酮酸,PEP,磷酸丙糖,葡萄糖或糖原,糖,,α-磷酸甘油,脂肪酸,脂肪,甘油三酯,乙酰乙酰CoA,,,,,,,,,,酮體,,,,,CO2,,,CO2,,,,,,,氨基酸、糖及脂肪代謝的聯(lián)系

22、,T A C,,,,,目 錄,天冬氨酸徹底氧化過程,,谷草轉氨酶,,磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶,磷酸烯醇式丙酮酸,,丙酮酸激酶,丙酮酸,,丙酮酸脫氫酶復合體,乙酰輔酶A,,三羧酸循環(huán),-1 GTP,1 ATP,三、 氨的代謝,Metabolism of Ammonia,氨具有毒性，血氨過高，可引起腦功能紊亂，與肝性腦病的發(fā)病有關。正常人血液中氨的濃度很低，一般不超過0.60?mol/L。體內代謝產氨或經腸道吸收的氨主要在肝合成尿素而解

23、毒。,(一)氨基酸脫氨基作用產生的氨是血氨主要來源, 胺類的分解也可以產生氨,(二) 腸道細菌腐敗作用產生氨,(三)腎小管上皮細胞分泌的氨主要來自谷氨酰胺,一、體內有毒性的氨有三個重要來源,① 在肝內合成尿素，這是最主要的去路,② 氨的再利用：合成非必需氨基酸及其它含氮化合物,③ 合成谷氨酰胺: 是神經組織氨的解毒形式,④ 腎小管泌氨,分泌的NH3在酸性條件下生成NH4+，隨尿排出。,二、血氨的去路,,三、氨的轉運,(一)丙

24、氨酸-葡萄糖循環(huán)(alanine-glucose cycle),生理意義,① 肌肉中氨以無毒的丙氨酸形式運輸到肝。,② 肝為肌肉提供葡萄糖。,丙氨酸和葡萄糖反復地在肌肉和肝之間進行氨的轉運,,丙氨酸,葡萄糖,肌肉蛋白質,,氨基酸,NH3,,谷氨酸,,α-酮戊 二酸,丙酮酸,,糖酵解途徑,肌肉,,丙氨酸,,血液,,丙氨酸,葡萄糖,α-酮戊二酸,谷氨酸,丙酮酸,NH3,尿素,,,尿素循環(huán),,糖異生,肝,丙氨酸-葡萄糖循環(huán),葡萄

25、糖,,,,,,,目 錄,,,體內氨的主要代謝去路是用于合成無毒的尿素(urea)。合成尿素的主要器官是肝，但在腎及腦中也可少量合成。尿素生成的過程由Hans Krebs 和Kurt Henseleit 提出，稱為鳥氨酸循環(huán)(orinithine cycle)，又稱尿素循環(huán)(urea cycle)或Krebs- Henseleit循環(huán)。,四、氨在肝合成尿素是氨的主要去路,Hans Adolf Krebs (25 August 1900

26、 – 22 November 1981) was a German, later British medical doctor and biochemist. Krebs is best known for his identification of two important metabolic cycles: the urea cycle and the citric acid cycle.,,1、 NH3、CO2和ATP縮合生成氨

27、基甲酰磷酸,,反應在線粒體中進行,（二）肝中鳥氨酸循環(huán)合成尿素的詳細步驟,反應由氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ(carbamoyl phosphate synthetaseⅠ, CPS-Ⅰ)催化， CPS-Ⅰ是鳥氨酸循環(huán)啟動的限速酶。N-乙酰谷氨酸（AGA）為其激活劑，消耗2分子ATP。在線粒體中進行產物含有高能磷酸鍵，即將游離氨活化，易于下一步的反應。,反應要點,N-乙酰谷氨酸(AGA),2、氨基甲酰磷酸與鳥氨酸反應生成瓜氨酸,反應

28、在線粒體中進行,由鳥氨酸氨基甲酰轉移酶(ornithine carbamoyl transferase,OCT)催化。此酶存在于線粒體中，并常與CPS-Ⅰ構成復合體，使此兩步反應易于連續(xù)進行。在線粒體中進行瓜氨酸生成后被其在線粒體內的載體轉運出線粒體，進入胞液。,反應要點,3、瓜氨酸與天冬氨酸反應生成精氨酸代琥珀酸,反應在胞液中進行,4、精氨酸代琥珀酸裂解生成精氨酸和延胡索酸,反應在胞液中進行,5、精氨酸水解釋放尿素并再生成鳥氨酸

29、,反應在胞液中進行,,鳥氨酸循環(huán),線粒體,胞 液,,,1、高蛋白質膳食促進尿素合成2、AGA激活 CPS-Ⅰ啟動尿素合成3、精氨酸代琥珀酸合成酶活性促進尿素合成,（三）尿素合成受膳食蛋白質和兩種限速酶活性的調節(jié),血氨濃度升高稱高血氨癥(hyperammonemia),高血氨癥時可引起腦功能障礙，稱氨中毒(ammonia poisoning)。,（四）尿素合成障礙可引起高血氨癥與氨中毒,常見于肝功能嚴重損傷或尿素合成相關酶

30、的遺傳缺陷。,TAC ↓,腦供能不足,,腦內α-酮戊二酸↓,,氨中毒的可能機制,,針對肝昏迷氨中毒患者，你可能采取哪些降血氨措施？其降血氨的生化機理如何？,⑴ 降血氨藥物： 谷氨酸—可與NH3結合生成谷氨酰胺； 精氨酸—AGA合成酶的激活劑，促進尿素合成。,⑷ 限制蛋白質的攝入量：以減少外源性氨的來源。,⑶ 使用酸性利尿藥：促進腎小管上皮細胞分泌 氨，減少氨的吸收。,⑵ 酸性鹽水灌腸：并服用腸道酸化藥物，以

31、減 少腸道氨的吸收。,生糖氨基酸,生酮氨基酸,生糖兼生酮氨基酸氨的來源和去路氨的轉運（丙氨酸-葡萄糖循環(huán)，Gln)鳥氨酸循環(huán)(總結內容）,重點內容回顧,第五節(jié) 個別氨基酸的代謝,Section 5 Metabolism of Individual Amino Acids,一、氨基酸的脫羧基作用(decarboxylation)產生特殊的胺類化合物,（一）谷氨酸經谷氨酸脫羧酶催化生成γ-氨基丁酸(γ-aminob

32、utyric acid, GABA),（二）組氨酸經組氨酸脫羧酶催化生成組胺 (histamine),（三）某些氨基酸的脫羧基作用可產生多胺類(polyamines)物質,定義:多胺是指含有多個氨基的化合物,二、氨基酸與一碳單位代謝,一碳單位的定義,（一）,某些氨基酸在分解代謝過程中產生的含有一個碳原子的基團，稱為一碳單位(one carbon unit)。,一碳單位的種類,甲基

33、 -CH3甲烯基 (亞甲基) -CH2-甲炔基 (次甲基) -CH=甲酰基 -CHO羥甲基 -CH2OH亞胺甲基 -CH=NH,CO2不屬于一碳單位,四氫葉酸---- 一

34、碳基團的載體和輔酶,FH4的生成,2-氨基-4-羥基-6-甲基-5,6,7,8-四氫蝶呤啶,FH4攜帶一碳單位的形式,（一碳單位通常是結合在FH4分子的N5、N10位上）,,N5—CH3—FH4,,N5—CH=NH—FH4,N5、N10—CH2—FH4,N10—CHO—FH4,N5、N10=CH—FH4,一碳單位主要來源于絲氨酸、甘氨酸、組氨酸及色氨酸的分解代謝,,（二）一碳單位的來源與互變,甲硫氨酸代謝,1、甲硫氨酸轉甲基作用與甲硫氨

35、酸循環(huán)有關,,腺苷轉移酶,,PPi+Pi,+,甲硫氨酸,ATP,S—腺苷甲硫氨酸(SAM),,,,甲基轉移酶,RH,R—CH3,,,腺苷,SAM,S—腺苷同型半胱氨酸,同型半胱氨酸,SAM為體內甲基的直接供體,甲硫氨酸循環(huán)(methionine cycle),甲硫氨酸循環(huán)的生理意義：,由N5—CH3—FH4供給甲基合成甲硫氨酸，再通過此循環(huán)的SAM提供甲基，以進行體內廣泛存在的甲基化反應。,所以：N5—CH3—FH4是體內甲基的間接

36、供體；SAM 是體內甲基的直接供體。,思考：維生素B12缺乏會產生什么后果？為什么？,一碳單位的相互轉變,,（五）“一碳單位”代謝的生物學意義,FH4“一碳單位”作為合成嘌呤和嘧啶的原料。SAM“一碳單位”是參與體內甲基化反應主要來源。一碳單位”與新藥設計。,（三）一碳單位代謝的生物學意義,FH4一碳單位的主要功能是作為嘌呤、嘧啶的合成原料。N10-CHO-FH4 嘌呤-C2N5,N10=CH-FH4

37、 嘌呤-C8N5,N10-CH2-FH4 TMP-CH3,SAM“一碳單位”是參與體內甲基化反應主要來源50種化合物合成需要SAM提供甲基腎上腺素、肌酸、膽堿、核酸中的稀有堿基,一碳單位FH4與新藥設計,三、含硫氨基酸的代謝是相互聯(lián)系的,胱氨酸,甲硫氨酸,半胱氨酸,EAA,1. 半胱氨酸與胱氨酸的互變,半胱氨酸含有巰基--巰基酶活性胱氨酸含有二硫鍵—維持蛋白質三級結構,半胱氨酸代謝可產生多種重要的生理活性物質,2、半胱氨

38、酸可轉變成?；撬?Cys是硫酸根的主要來源,3、半胱氨酸可生成活性硫酸根,PAPS為活性硫酸，是體內硫酸基的供體.,甲硫氨酸為肌酸合成提供甲基,肌酸(creatine)和磷酸肌酸(creatine phosphate)是能量儲存、利用的重要化合物。肝是合成肌酸的主要器官。肌酸以甘氨酸為骨架，由精氨酸提供脒基，SAM提供甲基而合成。肌酸和磷酸肌酸代謝的終產物為 肌酸酐(creatinine),四、芳香族氨基酸代謝可產生神經遞質,

39、,1、苯丙氨酸羥化生成酪氨酸,此反應為苯丙氨酸的主要代謝途徑。,（一）苯丙氨酸和酪氨酸代謝有聯(lián)系又有區(qū)別,苯酮酸尿癥(phenyl keronuria, PKU),體內苯丙氨酸羥化酶缺陷，苯丙氨酸不能正常轉變?yōu)槔野彼?，苯丙氨酸經轉氨基作用生成苯丙酮酸、苯乙酸等，并從尿中排出的一種遺傳代謝病。,2、酪氨酸轉變?yōu)閮翰璺影泛秃谏鼗驈氐籽趸纸?,多巴醌,,,吲哚醌,黑色素,,聚合,,黑色素(melanin) 的生成,兒茶酚胺(catecho

40、lamine) 的生成,,S-腺苷同型半胱氨酸,帕金森病(Parkinson disease)患者多巴胺生成減少。人體缺乏酪氨酸酶，黑色素合成障礙，皮膚、毛發(fā)等發(fā)白，稱為白化病(albinism)。,酪氨酸的分解代謝,體內代謝尿黑酸的酶先天缺陷時，尿黑酸分解受阻，可出現尿黑酸尿癥(alkaptonuria)。,酪氨酸的代謝,,（二）色氨酸的分解代謝可產生丙酮酸和乙酰乙酰CoA,色氨酸,5-羥色胺,一碳單位,丙酮酸 + 乙酰乙酰Co

41、A,維生素 PP,五、支鏈氨基酸的分解有相似的代謝過程,重點內容總結,氨基酸的脫羧基作用（輔酶，Glu GABA, His Histamine, Trp 5-HT, 多胺)一碳單位(概念，輔酶，來源，生理功用） 含硫氨基酸（Cys, Met , 胱氨酸）Met（甲硫氨酸循環(huán)生理意義 ，SAM，肌酸） Cys（牛磺酸，PAPS),,,,芳香族氨基酸(Phe, Tyr, Trp) PKU(苯丙氨酸羥化酶)帕