急性腦梗死的病理生理

1、急性腦梗塞的病理生理 — 缺血-再灌注損傷,一、缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制 1、自由基的作用 2、鈣超載 3、白細(xì)胞的作用二、缺血-再灌注損傷時(shí)腦的病理生理變化 1、組織病理學(xué)改變 2、腦缺血的病理生理,自由基的作用（1）自由基的概念與類(lèi)型

2、自由基是在外層電子軌道上含有單個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱(chēng)。 類(lèi)型有：脂質(zhì)自由基、氯自由基、甲基自由基、氧自由基（非脂質(zhì)氧自由基、脂質(zhì)氧自由基）。,（2）自由基的代謝細(xì)胞線粒體在將分子氧化還原成水的過(guò)程中產(chǎn)生能量，同時(shí)會(huì)產(chǎn)生少量自由基。在生理狀態(tài)下，98%的氧通過(guò)細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)接受4個(gè)電子還原成水，同時(shí)釋放能量，僅1%~2%的氧經(jīng)單電子還原成超氧負(fù)離子，這是其他自由基和活性氧產(chǎn)生的基礎(chǔ)。在活性氧生成的反應(yīng)式：,,e

3、-,O2?¯,,e¯+2H+,H2O2,,e¯+H+,OH?,,e-+H+,H2O,,H2O,,O2,生理情況下，細(xì)胞內(nèi)存在的抗氧化物質(zhì)可以及時(shí)清楚自由基，使自由基的生成與降解處于動(dòng)態(tài)平衡，對(duì)機(jī)體并無(wú)有害影響，病理情況下，由于活性氧生成過(guò)多或機(jī)體抗氧化能力不足，可引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷甚至細(xì)胞死亡。,（3）黃嘌呤氧化酶在氧自由基生成增多中的作用,ATP ADP AMP

4、 腺嘌呤核苷 黃嘌呤脫氫酶 Ca²+ 次黃嘌呤核苷 黃嘌呤氧化酶 次黃嘌 黃嘌呤+ O2?¯ +H2O2

5、 O2 O2 黃嘌呤氧化酶 尿酸+O2?¯ +H2O2

6、 OH?,,,,,,,,,,,,,,(4)自由基的損傷作用,實(shí)驗(yàn)表明，給予外源性自由基發(fā)生劑可使正常及缺血組織細(xì)胞受到嚴(yán)重?fù)p傷，自由基清除劑則可有效減輕再灌注損傷。自由基性質(zhì)極為活潑，一旦發(fā)生，即可經(jīng)其中間代謝產(chǎn)物不斷擴(kuò)展生成新的自由基，形成連鎖反應(yīng)。自由基與各種

7、細(xì)胞成分，如膜磷脂、蛋白質(zhì)、核酸等發(fā)生反應(yīng)（主要通過(guò)膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)、抑制蛋白質(zhì)的功能、破壞核酸及染色體等）造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙。,二、鈣超載,細(xì)胞內(nèi)鈣主要儲(chǔ)存在線粒體和肌漿網(wǎng)。缺血-再灌注損傷、氧反常及PH反常時(shí)，均可見(jiàn)胞漿鈣濃度明顯增加，而且鈣濃度升高的程度往往與細(xì)胞受損的程度呈正相關(guān)。各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象稱(chēng)為鈣超載，嚴(yán)重時(shí)可造成細(xì)胞死亡。,鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制,（

8、1）線粒體功能障礙：再灌注后，胞漿內(nèi)Ca²+濃度明顯增加，刺激線粒體鈣泵攝鈣，線粒體過(guò)多攝入Ca²+ ，除增加ATP消耗外， Ca²+ 與線粒體內(nèi)含磷酸根的化合物結(jié)合，形成不溶性磷酸鈣，干擾線粒體的氧化磷酸化，使ATP生成減少。（2）激活多種酶： Ca²+ 濃度升高可激活磷脂酶類(lèi)，促進(jìn)膜磷脂分解，使細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜結(jié)構(gòu)均受到損傷。此外，鈣可激活蛋白酶，促進(jìn)細(xì)胞膜和結(jié)構(gòu)蛋白的分解。鈣可激活某些AT

9、P酶加速ATP的消耗。鈣還可激活該酶引起染色體損傷。（3）促進(jìn)氧自由基生成：細(xì)胞內(nèi)Ca²+ 增加可通過(guò)增強(qiáng)Ca²+ 依賴性蛋白酶活性，加速黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)化為黃嘌呤氧化酶，從而促進(jìn)氧自由基生成。,白細(xì)胞的作用,近年來(lái)研究表明，白細(xì)胞激活介導(dǎo)的微血管損傷在缺血-再灌注損傷的發(fā)病中起重要作用。中性粒細(xì)胞激活及其致炎細(xì)胞的釋放是引起微血管床及血流流變學(xué)改變和產(chǎn)生無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。,中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的再灌注損傷,1.

10、微血管損傷：激活的中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，這是造成微血管損傷的主要決定因素。（1）微血管內(nèi)血液流變學(xué)改變：再灌注早期，中性粒細(xì)胞粘附在血管內(nèi)皮細(xì)胞上。隨后有血小板沉積后紅細(xì)胞緡錢(qián)狀聚集，造成毛細(xì)血管阻塞。白細(xì)胞在微血管內(nèi)流速減慢并與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生間歇性結(jié)合，造成“滾動(dòng)”現(xiàn)象，隨著損傷的加重中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生固定粘附，導(dǎo)致微血管機(jī)械性阻塞。（2）微血管口徑的改變：再灌注時(shí)，損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，可導(dǎo)致官腔狹窄，阻礙血液

11、灌流。（3）微血管通透性增高：自由基損傷和中性粒細(xì)胞粘附是微血管通透性增高的主要原因。微血管通透性增高使細(xì)胞間質(zhì)水腫；而中性粒細(xì)胞從血管內(nèi)游走到細(xì)胞間隙，直接釋放細(xì)胞因子造成組織細(xì)胞的損傷。2.細(xì)胞損傷：激活的中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量的致炎物質(zhì)使周?chē)M織細(xì)胞受到損傷，導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)。,,,缺血 細(xì)胞壞死

12、 再灌注 缺血損傷恢復(fù) O2 中性粒細(xì)胞 Ca²+ 氧自由基 ↑ 無(wú)復(fù)流 致炎因子↑ 鈣超載 細(xì) 胞 損 傷,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,缺血-再灌注損傷時(shí)腦的組織病理學(xué)改變,分為四期：1

13、.超早期（1-6小時(shí)）：腦組織變化不明顯，可見(jiàn)部分內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹，線粒體腫脹空化。2.急性期（6-24小時(shí)）：缺血區(qū)腦組織蒼白伴輕度腫脹，神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞呈明顯缺血改變。3.壞死期（24-48小時(shí)）：大量神經(jīng)細(xì)胞脫失，膠質(zhì)細(xì)胞壞變，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，腦組織明顯水腫。4.軟化期（3日-3周）：病變腦組織液化變軟。5.恢復(fù)期（3-4周后）：液化壞死腦組織被格子細(xì)胞清除，腦細(xì)胞萎縮，

14、小病灶形成膠質(zhì)瘢痕，大病灶形成中風(fēng)囊，此期持續(xù)數(shù)月至2年。,腦缺血的病理生理,1.缺血閾與半暗帶：急性腦梗死的早期血流并未完全中斷，梗死灶中心區(qū)周?chē)嬖谝粋€(gè)缺血邊緣區(qū)，這一區(qū)域內(nèi)神經(jīng)元處于電衰竭狀態(tài)，稱(chēng)為半暗帶。如血流馬上恢復(fù)，功能可恢復(fù)正常；若缺血加重細(xì)胞進(jìn)入膜衰竭，成為梗死擴(kuò)大部分。缺血閾與半暗帶理論為早期溶栓復(fù)流治療急性腦梗死帶來(lái)希望，臨床治療的目的就是搶救半暗帶。目前認(rèn)為迅速溶解血栓，恢復(fù)血流是最基本、最有希望的治療方法。2.