生理學(xué)及病理生理學(xué)

1、,,生理學(xué)及病理生理學(xué),25,金中初,21,2,,,浙江大學(xué) 金中初,《生理學(xué)及病理生理學(xué)》課程,《病理生理學(xué)》,3,應(yīng)激 -2,4,HSP誘導(dǎo)生成機(jī)制（參考）,,HS基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)調(diào)控分子機(jī)制： 順式調(diào)控啟動(dòng)序列： HS反應(yīng)元件(HSE) - 啟動(dòng)子 - HS基因 HSE: -107bp ～ -18bp,由3個(gè)bp重復(fù)序列 “nGAAn”組成,高保守

2、性。 HSF (HS轉(zhuǎn)錄因子): 通常HSF以單體與HSP結(jié)合(無轉(zhuǎn)錄活性),應(yīng) 激時(shí)變?yōu)槿垠w(有轉(zhuǎn)錄活性)與HSE結(jié)合- 激活→HSPmRNA水平↑→HSP↑。,5,圖 HSP誘導(dǎo)生成的機(jī)制（參考）,6,HSP基本功能,分子伴侶概念:一類介導(dǎo)蛋白質(zhì)分子內(nèi)/分子間相互 作用的起 “蛋白質(zhì)自穩(wěn)調(diào)節(jié)物”蛋白質(zhì)。功能：邦助蛋白質(zhì)折迭、裝配、移位、 維持和降解,對(duì)新生蛋白的三維結(jié)構(gòu)

3、 和正確定位進(jìn)行時(shí)空控制,從而達(dá)到 穩(wěn)定細(xì)胞結(jié)構(gòu),維持蛋白質(zhì)活性和細(xì) 胞正常生理功能，起 “蛋白質(zhì)自穩(wěn) 調(diào)節(jié)物”作用。,7,,?概念:應(yīng)激時(shí),受損蛋白 質(zhì)暴露疏水區(qū) ，易被 HSP底物識(shí)別區(qū)識(shí)別, 利于清除受損蛋白。 ?機(jī)制；應(yīng)激時(shí)，單體 HSF從與HSP結(jié)合中解 離，形成HSF聚體并與 HSE結(jié)合，調(diào)控HS基因 轉(zhuǎn)錄表達(dá), HSP↑↑

4、↑， 通過識(shí)別區(qū)識(shí)別受損 蛋白質(zhì)并經(jīng)酶解清除。 (右圖),清除/修復(fù)受損的蛋白質(zhì),應(yīng)激原 ↓(細(xì)胞) 蛋白質(zhì)受損/肽鏈錯(cuò)誤折迭 (疏水區(qū)暴露) ↓ HSP與受損蛋白結(jié)合 ↓ HSF游離,磷酸化,三聚體形成 ↓ 結(jié)合激活HSE,啟動(dòng)HS基因 轉(zhuǎn)錄(HSmRNA)和翻譯(選擇性) ↓

5、 HSP (↑↑↑) ↓ 清除受損蛋白(與蛋白質(zhì)N 端 結(jié)合,由肽鏈內(nèi)切酶水解 ),8,小結(jié)：神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞反應(yīng)（自習(xí)）,9,應(yīng)激時(shí)機(jī)體的代謝變化,? 特點(diǎn)：三高一低(高代謝率、高血糖、高血脂、 低蛋白合成)。 ?高代謝率： 能量代謝↑；物質(zhì)代謝-分解↑,合成↓。 ?糖利用↓(胰島素)/ 糖分解↑： 應(yīng)激性高血糖/糖尿。 ?脂肪動(dòng)員(脂解激素)：

6、 血游離脂酸和酮體↑。 ?蛋白質(zhì)合成↓，分解與破壞↑： 負(fù)氮平衡、尿氮↑。,10,應(yīng)激時(shí)機(jī)體的功能變化(自習(xí)),?CNS系統(tǒng) ?良性應(yīng)激：調(diào)動(dòng)CNS功能 ?劣性應(yīng)激：CNS功能紊亂和 心理或精神障礙(認(rèn)知障 礙或精神創(chuàng)傷性應(yīng)激障礙) ?免疫系統(tǒng) ?良性應(yīng)激：免疫功能增強(qiáng) ?劣性應(yīng)激：免疫功能的抑 制和紊亂“自免病” ?神經(jīng)-內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng) 相互調(diào)節(jié)作用?心血管系統(tǒng) ?良性應(yīng)激：心血管防

7、御,?心血管系統(tǒng) ?劣性應(yīng)激(交感-腎上腺系 統(tǒng)過度興奮)：原發(fā)性高 血壓、心肌缺血、心律失常?消化系統(tǒng)： ?慢性應(yīng)激：厭食或進(jìn)入增加 ?劣性應(yīng)激：胃腸粘膜受損,胃 腸運(yùn)動(dòng)異常,“應(yīng)激性潰瘍” 或“潰瘍性結(jié)腸炎”?血液系統(tǒng)：急性應(yīng)激促凝、慢 性應(yīng)激貧血?泌尿生殖系統(tǒng)： ?尿少,比重高,水鈉排泄減少 ?生殖和性功能負(fù)效應(yīng),11,應(yīng)激與疾病,概念：應(yīng)激性疾?。?應(yīng)激起主要致病作用的疾病,如應(yīng)

8、激性潰瘍。應(yīng)激相關(guān)性疾病： 應(yīng)激在疾病發(fā)生發(fā)展中是一個(gè)重要的原因或 誘因,如應(yīng)激相關(guān)心血管疾病(原發(fā)性高血壓、 冠心病和心律失常)。心身疾病(軀體病)與心理精神障礙：概念。,12,應(yīng)激性潰瘍,,,,,13,應(yīng)激性潰瘍發(fā)病機(jī)制-1,胃黏膜缺血(基本條件)： ?缺血致膜 HCO3--粘液屏障破壞,胃腔H+順梯度入膜(圖示) ?缺血不能運(yùn)走H+或不能被血HCO3-中和而積蓄H+ 致?lián)p膜 ?粘膜再生差受損后難修復(fù),14,?

9、胃腔H+向黏膜內(nèi)逆向彌散(必要條件)： ?胃腔pH越低( pH ＜1.5 ) ,H+反彌散使粘膜固有 層pH越低,直至 pH梯度消失。 ?反彌散量與粘膜血流量相關(guān)，粘膜血流減少, H+ 運(yùn)走和HCO3-緩沖減少,致膜內(nèi) pH↓↓。?其它因素： ?糖皮質(zhì)激素分泌增多：抑/減胃黏液分泌和細(xì)胞 蛋白合成。 ?胃黏膜合成PGs減少：減弱對(duì)胃黏膜保護(hù)。 ? 酸中毒、膽汁逆流等：促進(jìn)