2018年asco靶向治療新進(jìn)展

1、錦上添花：長江后浪推前浪 —3、2代EGFR TKI優(yōu)于1代：如何排兵布陣？雪中送炭：逆境生存 —血管生成微環(huán)境 —免疫微環(huán)境 —EGFR突變伴隨其他驅(qū)動基因或抑癌基因： 聯(lián)合治療精準(zhǔn)嗎？,,2018 ASCO靶向治療新進(jìn)展EGFR故事新傳,楊衿記腫瘤中心 & 廣東省肺癌研究所廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院＆廣東省人民醫(yī)院華南理工大學(xué)第一臨床學(xué)院2018-07-01昆明,錦上添花：長江后

2、浪推前浪 —3、2代EGFR TKI優(yōu)于1代：如何排兵布陣？雪中送炭：逆境生存 —血管生成微環(huán)境 —免疫微環(huán)境 —EGFR突變伴隨其他驅(qū)動基因或抑癌基因： 聯(lián)合治療精準(zhǔn)嗎？,,EGFR TKI研究的中國聲音,3個臭皮匠好過1個諸葛亮？,錦上添花：長江后浪推前浪 —3、2代EGFR TKI優(yōu)于1代：如何排兵布陣？雪中送炭：逆境生存 —血管生成微環(huán)境 —免疫微環(huán)境

3、—EGFR突變伴隨其他驅(qū)動基因或抑癌基因： 聯(lián)合治療精準(zhǔn)嗎？,,2代TKI vs. 1代TKI,27%,16%,16%,8%,0,42,36,30,24,18,12,6,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,PFS概率,月,PFS率30.6% v

4、s 9.6%,LUX-Lung 7,ARCHER-1050,Ramalingam S, et al. Abstract LBA2 ESMO 2017.,FLAURA研究中的PFS,3代TKI vs. 1代TKI,,主要終點(diǎn)：PFS（研究者評估）,27926223321017813971264027723919715210778371020,距隨機(jī)分組的時間（月）,無進(jìn)展生存的概率,,1.0,0.8

5、,0.6,0.4,0.2,0.0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,,HR 0.46(95% CI 0.37, 0.57)P<0.0001,中位 PFS, 月(95% CI)18.9 (15.2, 21.4)10.2 (3.6, 11.1),奧希替尼 厄洛替尼/吉非替尼,奧希替尼,厄洛替尼/吉非替尼,存在風(fēng)險的患者數(shù),數(shù)據(jù)截止日期2017年6月12日?？潭染€表示刪失數(shù)據(jù)?！皩τ诮y(tǒng)計學(xué)意義，通過O’Bri

6、en規(guī)劃方法確定的P值需小于0.0015。CI，置信區(qū)間；DCO，數(shù)據(jù)截??；HR，風(fēng)險比；NS，不具有統(tǒng)計學(xué)意義；PFS，無進(jìn)展生存期。,一代EGFR TKIs,奧希替尼,8-11 months,≈ 10-12 months,Chemo,1.,3.,二代EGFR TKIs,奧希替尼,Chemo,12-15 months,T790M+,T790M+,~19 months (AURA，F(xiàn)LAURA),奧希替尼,Chemo,2.,≈ 10

7、-12months,最佳治療順序是什么?,Hirsh V, et al. Ther Adv Med Oncol. 2018 Jan 22;10:1758834017753338..,Mok et al. NEJM 2017;376:629.,1+3模式一代EGFR TKI 獲得性耐藥性T790M+ 標(biāo)準(zhǔn)治療奧希替尼— AURA-3 OS數(shù)據(jù)尚不成熟,PFS（月）,ITT分析人群,中位PFS（m, 95% CI）,患者數(shù),10.1 (

8、8.3-12.3)4.4 (4.2-5.6),279140,奧希替尼卡鉑-培美曲塞,疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險:0.3 (95% CI,0.23-0.41)P＜0.001,,奧希替尼,卡鉑-培美曲塞,月,3+?模式一線使用奧希替尼FLAURA總生存期中期分析：OS數(shù)據(jù)尚不成熟,DCO時556例患者中有141例患者死亡：25%成熟度；奧希替尼 組58例死亡(21%)，SoC組83例死亡(30%),Ramalingam SS, et

9、al. 2017 ESMO Abstract LBA2.,FLAURA數(shù)據(jù)截止日期：2017年6月12日；刻度線表示刪失數(shù)據(jù)CI，置信區(qū)間；DCO，數(shù)據(jù)截止；HR，風(fēng)險比；SoC標(biāo)準(zhǔn)治療,Corral J, et al. ELCC 2017; #93PD.,,終止阿法替尼/吉非替尼治療的受試者中有20%/17%接受第三代TKI（osimertinib，olmutinib，rociletinib）,估計的總生存率概率,死亡時間（月）,0

10、.8,1.0,0.6,0.4,0.2,0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,,存在風(fēng)險的患者數(shù)：阿法替尼 30 30 30 30 30 30 29 29 29 29 28 28 26 21 17 14

11、 8 1 0吉非替尼 26 26 25 25 25 24 23 23 23 22 22 22 20 17 17 10 4 1 0,2+3模式在LUX-Lung7研究中一線使用阿法替尼接受三代TKI后續(xù)治療的患者中位生

12、存>4年,CI，置信區(qū)間；HR，風(fēng)險比；TKI，酪氨酸激酶抑制劑。,ARCHER1050 at the ASCO2018OS data:模式：dacomitinib followed by osimertinib ？,,ARCHER 1050：最終OS (主要分析),Mok TS, et al. 2018 ASCO Abstract 9004.,ARCHER 1050： OS – 亞洲患者,Mok TS, et al.

13、 2018 ASCO Abstract 9004.,ARCHER 1050：后續(xù)治療影響分析a,,a這些并非預(yù)設(shè)和隨機(jī)化的亞組b患者在第一次后續(xù)治療時被刪失c包括培美曲塞、順鉑、卡鉑、紫杉醇、貝伐珠單抗(聯(lián)合化療)、奈達(dá)鉑、替吉奧、長春瑞濱、博來霉素、卡鉑/培美曲塞、卡鉑/吉西他濱、卡培他濱、順鉑/紫杉醇、順鉑/培美曲塞、順鉑、庫司替森(與化療聯(lián)合使用的反義分子)、依托泊苷、洛鉑、紫杉醇/卡鉑、替莫唑胺、沙利度胺、甲氨蝶呤、“化療

14、藥物”、順鉑/吉西他濱、多西他賽、吉西他濱、TAS-102(口服含胸腺嘧啶核苷酸\\類似物和胸苷磷酸化酶抑制劑)和鹽酸伊立替康水合物d包括奧希替尼(奧希替尼)、olmutinib(HM61713)、rociletinib(CO-1686)、艾維替尼(AC0010)、TAS-121和未指定的“EGFR TKI抑制劑”e包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷⒎ㄌ婺岷臀粗付ǖ摹癊GFR TKI抑制劑”NR=未報告Mok TS, et

15、al. 2018 ASCO Abstract 9004.,ARCHER 1050：研究結(jié)論,ARCHER 1050是第一項(xiàng)旨在比較兩種EGFR TKIs作為EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的一線治療并證實(shí)OS改善的隨機(jī)III期研究達(dá)克替尼在PFS和OS方面優(yōu)于吉非替尼PFS：疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低41% (HR 0.59; P<0.0001)，中位PFS改善5.5個月 (分別為14.7 vs. 9.2個月)OS：死亡風(fēng)險

16、降低24% (HR 0.76; P=0.0438)，中位OS改善7.3個月 (分別為34.1 vs. 26.8個月)達(dá)克替尼后接受第三代EGFR TKI治療的患者的中位OS為36.7個月達(dá)克替尼的安全性方面顯著高于吉非替尼，有66.5%的患者因?yàn)槎拘孕枰{(diào)整劑量,Mok TS, et al. 2018 ASCO Abstract 9004.,兩者的耐藥譜相似嗎？兩者耐藥后T790M inhibitor治療的比例太少需要頭對頭

17、RCT：2代 followed by 3代 VS. 3代 followed by chemo or others,9077,中國NSCLC患者中奧希替尼耐藥機(jī)制的發(fā)現(xiàn)：來自AURA 17研究的分析,Hu M, et al. 2018 ASCO Abstract 9077.,,研究方法與結(jié)果,AURA17研究第二次數(shù)據(jù)截止日*時，選取76例中國患者的血漿樣本分析得到奧希替尼耐藥特征從基線到研究者判斷為疾病進(jìn)展期間連續(xù)收集系列血漿游離細(xì)

18、胞DNA(cfDNA)采用以捕獲為基礎(chǔ)的75基因NGS Panel，通過比較配對基線和PD時血漿cfDNA以發(fā)現(xiàn)耐藥機(jī)制采用ddPCR來動態(tài)檢測治療期間EGFR突變的變化分析了cfDNA生物標(biāo)志物與ORR和PFS的相關(guān)性研究結(jié)果：76例患者中，PD時61例的血漿cfDNA有可檢出EGFR敏感突變(L858R或外顯子19del)8例為獲得性EGFR C797S(全部為順式T790M)沒有出現(xiàn)L858R或外顯子19del富

19、集(5:3)PD前，中位從血漿檢出C797S的時間為2.8(1.4-8.4)個月13例患者攜帶EGFR擴(kuò)增、L718Q、I744T、C775Y、G796S/D和T854突變35例患者攜帶旁路異常：ERBB2/3、FGFR3、HRAS、JAK1/2、MET、MTOR、NTRK1、PIK3CA等,Hu M, et al. 2018 ASCO Abstract 9077.,第3周時的EGFR突變狀態(tài),第6周時的EGFR突變狀態(tài),第3/6

20、周時的EGFR敏感突變清除與良好PFS間的相關(guān)性,PD時T790M的存在與更長PFS的相關(guān)性,PD時NGS檢出的T790M,PD時ddPCR檢出的T790M,Hu M, et al. 2018 ASCO Abstract 9077.,研究結(jié)論,我們的研究發(fā)現(xiàn)了奧希替尼治療中國NSCLC患者具有不同的耐藥機(jī)制現(xiàn)有亞組的PFS比AURA 17總體人群更短(6.2 vs. 9.7個月)對末例患者首次給藥(LSFD)后24個月進(jìn)展的患者

21、的血漿樣本分析仍在進(jìn)行中，將提供更為完整的結(jié)果,Hu M, et al. 2018 ASCO Abstract 9077.,e21146,?？颂婺嶂委煵怀Ｒ奅GFR突變患者的療效,Rodriguez OGA, et al. 2018 ASCO Abstract 9013.,?？颂婺嵫芯吭O(shè)計和結(jié)論,研究方法：回顧性分析100例接受埃克替尼治療的連續(xù)晚期NSCLC患者的臨床病理學(xué)和療效數(shù)據(jù)以單純19外顯子缺失和21外顯子 L858R患者

22、的數(shù)據(jù)為對照結(jié)論：常見/不常見突變患者=85/1515例不常見突變：18外顯子或20外顯子單個突變/19del或L858R復(fù)合突變?？颂婺嶂委煶Ｒ娡蛔儯篜FS長于不常見突變，但無顯著性差異 ? 中位PFS: 18.07 vs. 12.9個月；P=0.056?？颂婺嶂委煙o腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS顯著長于有腦轉(zhuǎn)移患者 ? 中位PFS: 18.07 vs. 13.17個月；P=0.038,錦上添花：

23、長江后浪推前浪 —3、2代EGFR TKI優(yōu)于1代：如何排兵布陣？雪中送炭：逆境生存 —血管生成微環(huán)境 —免疫微環(huán)境 —EGFR突變伴隨其他驅(qū)動基因或抑癌基因： 聯(lián)合治療精準(zhǔn)嗎？,,NEJ009：研究設(shè)計,自2011.10-2014.9，該研究共從日本47個機(jī)構(gòu)入組345例患者；2017.10，該研究觀察到一系列分析主要終點(diǎn)的計劃前事件*研究中的PFS2指對照組中PD2和實(shí)驗(yàn)組中PD1的比較

24、。Nakamura A, et al. 2018 ASCO Abstract 9005.,無進(jìn)展生存率 & 腫瘤緩解情況,PFS1,PFS2,Nakamura A, et al. 2018 ASCO Abstract 9005.,PD1和PD2時患者的臨床狀態(tài),Nakamura A, et al. 2018 ASCO Abstract 9005.,研究結(jié)論,與吉非替尼單藥相比，吉非替尼聯(lián)合卡鉑和培美曲塞獲得更好的PFS (HR

25、=0.492)獲得更好的OS (HR=0.695)，盡管在PFS2分析中沒有看到差異PD1時兩組間的臨床狀態(tài)相似，盡管絕大多數(shù)吉非替尼單藥組患者自PD1后接受卡鉑方案治療，但自PD1起兩組間的生存率無差別EGFR突變型患者延長PD1是關(guān)鍵，PFS一個良好的OS替代標(biāo)志物雖然兩組患者很少因毒性停藥，但聯(lián)合治療組的血液學(xué)毒性更常見吉非替尼聯(lián)合卡鉑和培美曲塞或可成為一線治療晚期EGFR突變型NSCLC的有效治療選擇,Nakam

26、ura A, et al. 2018 ASCO Abstract 9005.,NEJ026：研究設(shè)計,分層因素：性別、吸煙狀態(tài)、臨床分期、EGFR突變類型主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立評估)次要終點(diǎn)：OS、腫瘤緩解狀況(RR/DCR/DOR)、安全性、QOL(EORTC QLQ-C30或QLQ-LC13)探索性終點(diǎn)：生物標(biāo)志物分析(包括組織與血漿樣本[PNA-LNA PCR Clamp法]；合并OS分析(NEJ026+JO25567研究)

27、,統(tǒng)計學(xué)設(shè)定：目標(biāo)PFS HR=0.63；期望得到單藥組和聯(lián)合組的中位PFS分別為10和16個月，雙側(cè)顯著性水平0.05，效力80%需要事件：147個，計劃樣本量：214例，基于18個月的入組時間和18個月的觀察時間發(fā)生67%的最終事件時計劃進(jìn)行療效的中期分析Furuya N, et al. 2018 ASCO Abstract 9006.,主要終點(diǎn) – PFS (獨(dú)立評估),Furuya N, et al. 2018 ASCO

28、Abstract 9006.,中期分析: 117個事件,*log-rank檢驗(yàn), 雙側(cè)名義顯著性水平 0.02398,PFS (研究者評估),中期分析: 128例事件,中位隨訪：12.5個月；*log-rank雙側(cè)P值Furuya N, et al. 2018 ASCO Abstract 9006.,研究結(jié)論,NEJ026是首個評估貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療初治EGFR突變NSCLC患者的III期研究預(yù)設(shè)中期分析時，NEJ026

29、達(dá)到主要終點(diǎn)厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗證明顯著延長PFS且耐受性良好該方案是EGFR突變型NSCLC患者的全新標(biāo)準(zhǔn)治療,Furuya N, et al. 2018 ASCO Abstract 9006.,IMpower150：Atezolizumab+/-貝伐珠單抗治療晚期非鱗NSCLC的III期研究,主要終點(diǎn)：研究者評估的PFS次要終點(diǎn)：研究者評估的ORR、OS、獨(dú)立評審的PFS、1年/2年OS、安全性等,研究時間

30、：2015年3月2022年11月預(yù)計2017年報道主要終點(diǎn)PFS,NCT02366143,IMpower150研究人群和研究終點(diǎn),ITT所有隨機(jī)患者,Teff-高表達(dá) WTa（效應(yīng)T細(xì)胞基因標(biāo)簽高表達(dá)）,Teff-低表達(dá) WTa（效應(yīng)T細(xì)胞基因標(biāo)簽低表達(dá)）,共同主要研究終點(diǎn)ITT-WT人群研究者評估的PFS Teff高表達(dá)WT人群研究者評估的PFS ITT-WT人群的OS,1,EGFR/ALK +（13%患者）,ITT

31、-WTa（占87%患者）,關(guān)鍵次要研究終點(diǎn)ITT人群研究者評估的PFS和OSPD-L1 IHC亞組研究者評估的PFS 獨(dú)立評估機(jī)構(gòu)（IRF）評估的PFS按RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的ORR和DORITT人群的安全性,2,a WT指不具有EGFR或ALK基因改變的患者,效應(yīng)T細(xì)胞 (Teff) 基因標(biāo)簽定義為 PD-L1，CXCL9 和IFNγ表達(dá)，它可以代表PD-L1 IHC表達(dá)和預(yù)先免疫狀態(tài) (Kowanetz M,

32、et al. WCLC, 2017).,研究者評估ITT-WT的PFS（B組 vs C組）,33,數(shù)據(jù)截止日期：2017年9月15日,6.8月(95% CI: 6.0, 7.1),8.3月(95% CI: 7.7, 9.8),HR, 0.617 (95% CI: 0.517, 0.737)P < 0.0001至少隨訪: 9.5月中位隨訪: ~15月,數(shù)據(jù)截止日期：2017年9月15日,研究者評估Teff高表達(dá)-WTPFS

33、（B組 vs C組）,6.8月 (95% CI: 5.9, 7.4),11.3月(95% CI: 9.1, 13.0),HR, 0.505 (95% CI: 0.377, 0.675)P < 0.0001至少隨訪: 9.5月,是第一個免疫+化療+Bev在晚期NSCLC一線治療中，取得陽性結(jié)果的III期研究是第一個PD-L1未經(jīng)選擇NSCLC人群中，顯示出一線免疫治療具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的PFS獲益的III期研究。研

34、究達(dá)到共同主要研究終點(diǎn)（PFS）：顯著延長晚期非鱗NSCLC野生型患者的無進(jìn)展生存期。 Atezo+PC±Bev vs. PC +Bev所有人群(EGFR/ALK突變、PD-L1陰性、Teff低表達(dá))均顯示出PFS顯著獲益。Atezolizumab聯(lián)合PC±貝伐珠單抗耐受性好,IMpower 150 結(jié)論,TKI±二甲雙胍的II期研究：研究結(jié)果,二甲雙胍+TKI較TKI顯著延長PFS，顯著提高ORR

35、多變量分析顯示：治療組與PFS和OS獨(dú)立相關(guān),研究結(jié)論：二甲雙胍聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI顯著改善EGFR突變型NSCLC的PFS、ORR和OS二甲雙胍聯(lián)合EGFR-TKI治療EGFR突變型NSCLC安全有效,Rodriguez OGA, et al. 2018 ASCO Abstract 9013.,錦上添花：長江后浪推前浪 —3、2代EGFR TKI優(yōu)于1代：如何排兵布陣？雪中送炭：逆境生存