妊娠合并肝內(nèi)膽汁淤積綜合癥

1、妊娠合并肝內(nèi)膽汁淤積綜合癥ICP（intrahepatic cholestasis of pregnancy）西安交大二附院婦產(chǎn)科 段 釗,Definition,Intrahepatic cholestasis of pregnancy is a condition characterrized by accumulation of bile acids in the liver,with subsequent ac

2、cumulation in the plasma,causing pruritus and jaundice.,膽汁酸代謝,膽汁酸按結(jié)構(gòu)可分為：游離型膽汁酸，包括膽酸、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸；結(jié)合型膽汁酸,主要包括甘氨膽酸、甘氨鵝脫氧膽酸，?；悄懰岬?。在肝細胞內(nèi)由膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槌跫壞懼?。隨膽汁流入腸腔的初級膽汁酸在小腸下段及大腸受腸道細菌作用，一部分被水解、脫去7α—羥基，轉(zhuǎn)變?yōu)榇渭壞懼帷Ｄc道中的各種膽汁酸平均有95%被腸壁重吸收，

3、其余的隨糞便排出。膽汁酸的重吸收主要有兩種方式：①結(jié)合型膽汁酸在回腸部位主動重吸收。②游離型膽汁酸在小腸各部及大腸被動重吸收。正常人每日從糞便排出的膽汁酸約0.4-0.6克。膽汁酸的腸肝循環(huán)由腸道重吸收的膽汁酸(包括初級和次級膽汁酸；結(jié)合型和游離型膽汁酸)均由門靜脈進入肝臟，在肝臟中游離型膽汁酸再轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，再隨膽汁排入腸腔。此過程稱為“膽汁酸的腸肝循環(huán)。,特點 Characteristic,主要發(fā)生在孕晚期（80%在孕30周后

4、出現(xiàn)），少數(shù)發(fā)生在孕中期，以皮膚瘙癢和膽酸升高為特征,主要危及胎兒，隨著妊娠終止而迅速恢復，再次妊娠可復發(fā)。Cholestasis is more common in the last trimester of pregnancy when hormones are at their peak, but it usually goes away within a few days after delivery.,,特點 Charact

5、eristic,發(fā)病率morbidity 0.8%-12.0%，有明顯的地域和種族差異。瑞典，智利，上海、四川。,病因 etiological factor,病因尚不清，可能與雌激素estrogen 、遺傳heredity及環(huán)境environment等因素有關(guān)。雌激素代謝異常及肝臟對雌激素的高敏感性（Estrogen metabolism abnormality and high sensitivity of liver to

6、 estrogen）雌激素的急劇增加為主要的致病因素。,Pathological features,主要包括肝臟和胎盤兩部分。 1肝臟的病理特點： 光鏡下見肝結(jié)構(gòu)完整，肝細胞無明顯炎癥或變性表現(xiàn)，僅在肝小葉中央?yún)^(qū)有些膽小管內(nèi)可見膽栓。膽小管直徑正常或有輕度擴張。 電鏡下見肝細胞一般結(jié)構(gòu)完整，光滑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)輕度擴張。其主要病理表現(xiàn)在肝細胞頂面溶酶體數(shù)量輕度增加，圍繞毛細膽管的外胞漿區(qū)增寬，毛細膽管有不同程度擴張。,Pat

7、hological features,2 胎盤的病理特點： 絨毛膜板及羊膜上皮處有膽鹽沉著；滋養(yǎng)細胞增生和腫脹，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張，基膜折疊及脂蛋白樣小體增加；絨毛間質(zhì)水腫，絨毛間隙狹窄。胎盤細胞凋亡明顯，考慮是引起圍生兒不良結(jié)局的原因之一。,Pathophysiology,ICP母體中膽鹽的聚積可引發(fā)動脈血壓的下降。子宮螺旋的動脈血管壁膽鹽的沉積使血管壁腔徑變小、彈性減弱，及膽鹽的沉積也使絨毛間隙狹窄、絨毛毛細血管淤血。胎兒胎盤循環(huán)受

8、阻，臍動脈血流S/D>3。絨毛間隙的狹窄使母胎物質(zhì)轉(zhuǎn)運減少使絨毛氧儲備減少，造成胎兒供血供氧的不足而發(fā)生慢性缺血、缺氧,體內(nèi)無氧糖酵解增加，發(fā)展為代謝性酸中毒，隨著缺血、缺氧進入失代償而發(fā)生死胎、死產(chǎn)，及新生兒缺血缺氧性腦病。,Pathophysiology,高濃度膽汁酸損傷胎兒肝細胞線粒體電子傳遞功能，破壞線粒體膜并產(chǎn)生氧自由基，使線粒體呼吸鏈功能異常，致使胎兒利用氧障礙； 因ICP患者胎盤絨毛間隙縮小、膽汁酸的細胞毒作用，對

9、神經(jīng)細胞及細胞線粒體功能的損害，使胎兒呼吸中樞抑制、利用氧的能力缺乏，造成胎兒缺氧。慢性胎兒缺氧導致肛門松弛，胎便排出。胎兒羊水中膽汁酸濃度增高，使類固醇代謝障礙刺激肝腸循環(huán)代謝增強，胎兒腸蠕動增加使羊水污染加重。因缺氧和酸中毒刺激呼吸中樞，使胎兒原本表淺呼吸增強、增快，大量污染的羊水吸入肺泡，使新生兒窒息、死亡率增加。,影響 influence,Maternal consequences include the following:

10、1 Itching, which can become intense and debilitating2 Premature labor3 Deranged clotting, 可引起維生素K吸收減少，使凝血功能異常，導致產(chǎn)后出血Postpartum hemorrhage，發(fā)生糖、脂代謝紊亂。,,,,,,,影響 influence,胎兒、新生兒 ：可致圍生兒發(fā)病率和死亡率明顯升高。引起宮內(nèi)發(fā)育遲緩Intra

11、uterine growth retardation，胎膜早破Premature rupture of membranes，胎兒宮內(nèi)窘迫Fetal distress，自發(fā)性早產(chǎn)Premature，羊水胎糞污染Meconium-stained amniotic fluid，胎兒突然死亡Fetal death，新生兒顱內(nèi)出血Neonatal intracranial hemorrhage、新生兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥Neonatal neurolo

12、gical sequelae等。 早產(chǎn)：37.2%，死胎8.5%，畸胎4.2%，胎兒宮內(nèi)窘迫3.2%，低體重兒33.8%。Delivery has been recommended in the 38th week when lung maturity has been established.,What are the symptoms of Cholestasis of pregnancy?,瘙癢Itching, particu

13、larly on the hands and feet (often is the only symptom noticed）程度不一，呈持續(xù)性，晝輕夜重，癢從手掌和腳掌開始，逐漸向肢體近端延伸甚至可發(fā)展到面部，嚴重瘙癢時可引起失眠，疲勞，惡心，嘔吐，食欲減退，脂肪痢。四肢皮膚可見抓痕，皮膚在瘙癢發(fā)生數(shù)日至數(shù)周出現(xiàn)輕度黃疸jaundice伴尿色加深(yellows)，肝大，質(zhì)軟，有輕壓痛。 Itching that does not

14、 respond favorably to anti-histamines or other anti-itch remedies,,Dark urine color Lighter stools Fatigue or exhaustion Loss of appetite Depression,Less common symptoms include,Jaundice (yellow coloring of skin, eye

15、s, and mucous membranes) Upper-Right Quadrant Pain Nausea,How is Cholestasis of pregnancy diagnosed?,A diagnosis of cholestasis can be made by doing a complete medical history, physical examination, and blood tests tha

16、t evaluate liver function, bile acids, and bilirubin. 確診依靠實驗室檢查Laboratory tests,診斷 Diagnosis,1 血清膽酸測定Determination of serum bile acid， 是早期診斷ICP最敏感的方法，ICP患者CG（甘膽酸)濃度在孕30周時突然升高至2~2.5μmol/L為正常水平的100倍左右，并持續(xù)至產(chǎn)后下降，約5—8周后

17、恢復正常。,,2 肝功能Liver function： ALT,AST輕至中度升高，為正常水平的2-10倍，部分患者血清膽紅素Bilirubin輕至中度升高，很少超過85.5Umol|L，其中直接膽紅素占50%以上。3 產(chǎn)后胎盤病檢Placental pathologic examination 見母體面，胎兒面及羊膜有不同程度的黃色和灰色斑塊，絨毛膜板及羊膜有膽鹽沉積，滋養(yǎng)細胞腫脹、數(shù)量增多，絨毛基質(zhì)水腫，間隙狹窄。,

18、診斷標準 Diagnostic Criteria,依據(jù)《中華婦產(chǎn)科學》的標準：（1）妊娠中晚期出現(xiàn)皮膚瘙癢，或伴不同程度的黃疸；（2）實驗室檢查血清總膽汁酸水平升高（>20μmol/L），或伴轉(zhuǎn)氨酶輕到中度升高；（3）妊娠是引起皮膚瘙癢及生化檢查異常的唯一原 因；（4）妊娠終止后癥狀、體征迅速消失，原生化檢查異常值恢復正常。,鑒別診斷 Differential Diagnosis,肝炎Hepatitis妊娠期高血壓疾病

19、Pregnancy induced hypertension妊娠急性脂肪肝 Acute fatty liver of pregnancy,治療 Treatment,目的 purpose緩解瘙癢癥狀，恢復肝功能，降低血膽酸水平，改善妊娠結(jié)局（Relieve itching, rebound liver function, lower blood acid levels, improve pregnancy outcomes.）。 重

20、點是胎兒宮內(nèi)安危監(jiān)護，及時發(fā)現(xiàn)胎兒宮內(nèi)缺氧并采取措施,以改善妊娠的結(jié)局。,治療 Treatment,（1）一般治療 General Treatment左側(cè)臥位Left lateral，間斷吸氧Intermittent oxygen inhalation，給予高滲葡萄糖Intravenous infusion of hypertonic glucose ，維生素類及能量。,治療 Treatment,（2）藥物治療 Drug Treatm

21、enta.考來烯胺Colestyramine：能與腸道內(nèi)膽汁酸及其它有機離子集合后形成不被吸收的復合物通過糞便排泄。4g每次，2-3次每日口服，同時補充維生素K和脂溶性維生素。b苯巴比妥phenobarbital，誘導酶活性和產(chǎn)生細胞色素P450，增加膽汁酸流量，使肝細胞微粒體與葡萄糖醛酸結(jié)合，降低血清膽酸的濃度，0.03g/天，3次/天，可連用2-3周。c.地塞米松Dexamethasone，誘導酶活性，減少胎兒腎上腺脫氫表雄酮

22、的分泌，降低雌激素的產(chǎn)生而減輕膽汁淤積。每日12mg口服連用7日，后3日逐漸減量至停藥。d.熊去氧膽酸Ursodeoxycholic Acid，抑制腸道對疏水性膽酸的重吸收而改善肝功能，降低膽酸水平，可改善胎兒胎盤單位的代謝環(huán)境延長胎齡，15mg/（kg*d），分3次口服，共20日。可重復用藥。e.腺苷蛋氨酸：治療ICP的首選藥，通過甲基化對雌激素代謝物起滅活作用，，刺激膜的磷脂合成，通過肝漿膜磷脂成分的增加防止雌激素所引起的膽汁淤

23、積，500—2000mg/天，靜滴，連用2周后口服。,治療 Treatment,（3）產(chǎn)科治療 Obstetric Treatment 加強產(chǎn)前監(jiān)護 Enhanced prenatal care 從孕34周開始每周行NST，每日測胎動Fetal movement。定期B超防止羊水過少Oligohydramnios發(fā)生。適時終止妊娠Timely termination of pregnancy終止妊娠指征：孕婦出現(xiàn)黃疸癥狀，胎