多發(fā)性骨髓瘤診治

1、多發(fā)性骨髓瘤的診治,,1、基本概念,2、病因及發(fā)病機制,4、實驗室檢驗及影像檢查,5、診斷和鑒別診斷,6、治療,3、病理生理及臨床表現(xiàn),,基本概念,定義 多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是漿細胞異常增生的惡性疾病。其特征為漿細胞異常增生并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（即M蛋白），并導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷。流行病學(xué)約占全部惡性腫瘤的1%，血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%。我國中位發(fā)病年齡57歲，發(fā)病

2、高峰50~60歲，男性多于女性。,病因和發(fā)病機制,MM病因和發(fā)病機制目前尚不明確，研究發(fā)現(xiàn)下列因素可能與其發(fā)病有關(guān)電離輻射慢性抗原刺激遺傳因素病毒感染（EB病毒、HHV-8）基因突變,,病理生理和臨床表現(xiàn),單克隆漿細胞惡性增生并廣泛浸潤，產(chǎn)生一系列相關(guān)的臨床癥狀,,,骨痛，腰骶部最多見，其次胸肋部；高鈣血癥,貧血及出血傾向；高粘滯綜合征,,蛋白尿、本-周蛋白尿、血尿，腎功能不全，管型腎病,,易致感染，肺炎鏈球菌性肺炎最常見

3、，其次泌尿系感染和敗血癥,實驗室檢驗及影像檢查（一）,血常規(guī)多為正細胞正色素性貧血，可有大細胞性貧血伴骨髓幼紅細胞類巨幼變，營養(yǎng)不良時可表現(xiàn)為小細胞低色素性貧血。白細胞、血小板正常或偏低。,外周血涂片示紅細胞呈“緡錢狀”排列,骨髓象骨髓增生活躍，漿細胞異常增殖，占10~95%，紅系、粒系不同程度的受到抑制。由于骨髓瘤細胞早期常為灶性分布，當(dāng)診斷有懷疑時，應(yīng)當(dāng)做多部位特別是疼痛部位的骨髓穿刺。,實驗室檢驗及影像檢查（二）,實驗室檢驗及

4、影像檢查（三）,血漿M蛋白檢測,血清蛋白電泳表現(xiàn)為“窄底高峰”的異常單克隆條帶（及M蛋白）。,血清免疫固定電泳表現(xiàn)為異常沉淀弧，可確定單克隆免疫球蛋白類型，從而對MM進行分型。,比濁法免疫球蛋白定量測定可檢測到更低濃度的游離輕鏈蛋白，比血清蛋白電泳、免疫固定電泳更為靈敏。,實驗室檢驗及影像檢查（四）,尿M蛋白檢測,24h尿蛋白定量：多表現(xiàn)為大量蛋白尿，常與尿常規(guī)蛋白定性結(jié)果不符。 尿本周蛋白電泳和尿免疫固定電泳：可進一步證實

5、M蛋白的存在。,實驗室檢驗及影像檢查（五）,NCCN專家組推薦：初始診斷中的骨髓檢查應(yīng)包括對骨髓穿刺所取漿細胞進行常規(guī)染色體核型分析（細胞遺傳學(xué)）和熒光原位雜交檢測（FISH）。,MM已確定的特殊的染色體異常包括異位、缺失或擴增。,提示不良預(yù)后的染色體異常：13號染色體缺失，17p13缺失，14q32易位亞型t（4；14）（p16；q32）和t（14；16）（q32；q23）， 1q21的獲取/擴增。,實驗室檢驗及影像檢查（六）,其它

6、實驗室檢驗,腎功能：SCr、BUN、UA肝功能：球蛋白↑，白蛋白↓電解質(zhì)：血Ca↑血乳酸脫氫酶↑：評估腫瘤細胞負荷血沉↑、C反應(yīng)蛋白↑血β2-MG ↑：判斷預(yù)后和療效的重要指標(biāo),實驗室檢驗及影像檢查（七）,影像學(xué)檢查,X射片可見彌散性骨質(zhì)疏松、圓形或卵圓形穿鑿樣溶骨性病變、病理性骨折。,實驗室檢驗及影像檢查（八）,X線射片是最傳統(tǒng)的評估骨髓累及范圍及程度的方法，但靈敏性較差，只有骨脫Ca超過30%以上時才能檢測到溶骨性改變。

7、 MRI、CT、PET-CT檢查較靈敏，特別是當(dāng)瘤細胞侵犯到椎體、骨盆、神經(jīng)系統(tǒng)時，對定位診斷有較高的價值，IMWG將MRI視為MM骨髓侵犯的影像金標(biāo)準(zhǔn)。 全身核素骨顯像可見異常放射性核素濃集區(qū)，靈敏度較高，但特異性差，指南不推薦作為MM常規(guī)診斷項目。,診斷和鑒別診斷（一）,國際骨髓瘤工作組（IMWG） 活動型MM（即癥狀性MM）診斷標(biāo)準(zhǔn)（2014）,骨髓內(nèi)異常漿細胞數(shù)≥10%，或骨髓活檢證實為髓內(nèi)或髓外漿細胞瘤，并且包含下面

8、中的一項或多項骨髓瘤典型表現(xiàn)： 1、存在漿細胞異常增殖導(dǎo)致的終末器官損害：高鈣血癥:血Ca﹥2.75mmol/L(﹥11mg/dL);腎功能不全：CCR﹤40ml/min 或SCr﹥177umol/L（﹥2mg/dL)；貧血：Hb小于正常下限20g/L以上或者＜100g/L；骨質(zhì)破壞：骨骼檢查（X線射片、CT或PET-CT）證明的一處或多處溶骨 性骨質(zhì)損害。 2、一個或多個下列惡性腫瘤標(biāo)志物陽性：骨髓活檢

9、證實的骨髓異常漿細胞比例≥60%；血漿游離輕鏈測定證實的單克隆游離輕鏈/非單克隆游離輕鏈≥100（其中單克隆游離輕鏈必須≥100mg/L);MRI明確證實的＞1處的局灶病變（直徑≥5mm）。,診斷和鑒別診斷（二）,國際骨髓瘤工作組（IMWG） 冒煙型MM（即無癥狀性MM）診斷標(biāo)準(zhǔn)（2014）,必須滿足以下2條1、血清單克隆蛋白（IgG或IgA）≥30g/L或尿本周蛋白≥500mg/24h，和（或）骨髓異常漿細胞數(shù)在10-6

10、0%之間；2、無骨髓瘤典型表現(xiàn)和淀粉樣變性,,MM分期系統(tǒng),子分類標(biāo)準(zhǔn)A 腎功能正常(血肌酐水平<2.0mg/dL)B 腎功能異常(血肌酐水平≥2.0mg/dL),診斷和鑒別診斷（三）,MM需與下列疾病進行鑒別：,1、反應(yīng)性漿細胞增多癥2、巨球蛋白血癥3、重鏈病4、MGUS(意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥)5、原發(fā)性淀粉樣變性病6、其他惡性腫瘤引起的骨轉(zhuǎn)移瘤,冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的治療,冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者在未治療

11、情況下可能呈慢性病持續(xù)很多年，并不需要主要治療，但這些患者轉(zhuǎn)化為癥狀性骨髓瘤的風(fēng)險終身存在，應(yīng)密切隨訪。NCCN專家組建議，應(yīng)以每3-6個月的間隔對冒煙型骨髓瘤患者進行觀察，或強烈推薦適合的冒煙型骨髓瘤患者參加臨床試驗。隨訪監(jiān)測指標(biāo)：血常規(guī)、腎功能、血白蛋白、LDH、血電解質(zhì)（血Ca）、β2微球蛋白、血/尿M蛋白檢測；24h尿蛋白定量。建議每年1次或有臨床指征時進行骨檢查。,癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（一）,MM對很多細胞毒性

12、藥物敏感，但療效均是短暫的，目前尚無可以完全治愈MM的方法。自體造血干細胞移植（auto-HSCT）可提高緩解率，但易復(fù)發(fā)。異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）必須經(jīng)大劑量化療、放療、免疫抑制預(yù)處理，對移植環(huán)境要求嚴格，致死率高。由于新藥的引入（如蛋白酶體抑制劑 硼替佐米，免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺、沙利度胺），目前關(guān)于MM的治療進展很迅速。,癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（二）,1962,1983,1986,1996,1999,2

13、000+,,,,,,,,雙磷酸鹽,MP,VAD,高劑量Dex,高劑量化療聯(lián)合ASCT,蛋白酶體抑制劑和其它免疫調(diào)節(jié)藥物,高劑量馬法蘭,,1984,沙利度胺,ABMT,,,1998硼替佐米臨床試驗,1998,,Lenalidomide 臨床試驗,2002,,硼替佐米 2003年5月美國上市2004年4月歐盟上市,,2005 硼替佐米用于治療初次復(fù)發(fā)MM美國 (3月) & 歐洲 (4月)批準(zhǔn),2003/4,2005,MM治

14、療的發(fā)展歷程,癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（三）,沙利度胺/來那度胺,給藥方法：沙利度胺起始劑量200mg/d,分2次口服，每2周增加200mg，直至最大劑量800mg/d，僅少數(shù)患者可以耐受，大部分患者以400-600mg/d維持治療。,作用機制：免疫調(diào)節(jié)劑，可多靶位攻擊漿細胞微環(huán)境， 使細胞凋亡、抑制血管生成和細胞因子環(huán)路。,不良反應(yīng)：深靜脈血栓、周圍神經(jīng)炎、嗜睡、胃腸道功能紊亂、皮膚瘙癢。,來那度胺作為移植后維持治療或在含有

15、馬法蘭方案中使用時具有較高的繼發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生率，與地塞米松聯(lián)用繼發(fā)性腫瘤發(fā)生率低。,癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（四）,硼替佐米,作用機制：為一種蛋白酶體抑制劑，通過抑制體內(nèi)蛋白酶體的活性可防止特異蛋白的水解，進而延遲腫瘤細胞在體內(nèi)的生長。,給藥方法：IV 1.3mg/m2 每周2次；研究發(fā)現(xiàn)，含硼替佐米的方案有效性不受不良的細胞遺傳學(xué)特征、高齡及腎功能情況的影響。,不良反應(yīng)：周圍神經(jīng)病、血小板減少、疲乏無力、胃腸道功能紊亂、發(fā)熱、嘔吐和

16、貧血。,,癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（五）,NCCN推薦移植候選者的主要治療方案 硼替佐米+地塞米松（1類推薦） 硼替佐米+阿霉素+地塞米松（1類推薦） 硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（1類推薦） 來那度胺+地塞米松（1類推薦） 硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松（2A類推薦） 硼替佐米+來那度胺+地塞米松（2A類推薦） 治療2周期后評估療效 沙利度胺/來那度胺與地塞米松聯(lián)用增

17、加深靜脈血栓的發(fā)生率，建議聯(lián)用抗凝藥,,癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（六）,NCCN推薦非移植候選者的主要治療方案 來那度胺+小劑量地塞米松（1類推薦） 馬法蘭+強的松+硼替佐米（MPB）（1類推薦） 馬法蘭+強的松+來那度胺(MPL)（1類推薦） 馬法蘭+強的松+沙利度胺(MPT)（1類推薦） 硼替佐米+地塞米松（2A類推薦） 治療2周期后評估療效,維持治療 硼替佐米

18、 來那度胺 沙利度胺,癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（七）,MM主要治療后評估,IMWG多發(fā)性骨髓瘤緩解標(biāo)準(zhǔn),IMWG多發(fā)性骨髓瘤緩解標(biāo)準(zhǔn),硼替佐米+地塞米松方案,3-week cycles bortezomib 1.3mg/m2 intravenously days 1, 4, 8, and 11 dexamethasone 40mg days 1 to 4 (all cycles) and days 9 to 12

19、 (cycles 1 and 2),J Clin Oncol. 2010 Oct 20;28(30):4621-9,硼替佐米+阿霉素+地塞米松方案,J Clin Oncol. 2012 Aug 20;30(24):2946-55,three 28-day cycles bortezomib IV 1.3mg/m2 per day on days 1,4, 8, and 11 doxorubicin oral 9 mg/m2 p

20、er day on days 1 through 4Dexamethasone oral 40mg per day on days 1 through 4, 9 to 12, and 17 to 20,硼替佐米+沙利度胺+地塞米松方案,three 21-day cycles thalidomide 100 mg daily for the first 14 days and 200 mg daily thereafterDex

21、amethasone 40 mg daily on 8 of the first 12 days, but not consecutively; total of 320 mg per cyclebortezomib 1.3 mg/m2 on days 1, 4, 8, and 11,Lancet. 2010 Dec 18;376(9758):2075-85,來那度胺+地塞米松方案,Three 35-day cycles Lena

22、lidomide 25 mg/d 28 of 35 days for three induction cyclesDexamethasone 40 mg days 1–4, 9–12, 17–20 induction,Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007 110: Abstract 77,來那度胺+小劑量地塞米松方案,lenalidomide oral 25 mg/day on

23、days 1–21 every 28 days. Dexamethasone oral 40 mg on days 1, 8, 15, and 22 PO every 28 days.,65歲以上患者采用大劑量地塞米松時生存結(jié)果較差，所以一般推薦來那度胺+小劑量地塞米松。NCCN專家組建議不適合移植的患者考慮來那度胺+地塞米松連續(xù)治療，直至疾病進展,Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 1

24、08: Abstract 799,馬法蘭+強的松+硼替佐米（MPB）方案,nine 6-week cycles melphalan oral 9 mg/m2 prednisone oral 60 mg/m2 on days 1 to 4 bortezomib IV 1.3 mg/m2 on days 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, and 32 during cycles 1 to 4 and on days

25、 1, 8, 22, and 29 during cycles 5 to 9,N Engl J Med. 2008 Aug 28;359(9):906-17,馬法蘭+強的松+沙利度胺(MPT)方案,Six 4-week cycles Melphalan oral 4 mg/m2 on days 1 through 7prednisone oral 40 mg/m2 on days 1 through 7 thalidomide o