重型再生障礙性貧血的造血干細(xì)胞移植治療

1、1,重型再生障礙性貧血的造血干細(xì)胞移植治療張鳳奎,2,再生障礙性貧血治療?支持治療：規(guī)避全血細(xì)胞減少相應(yīng)癥 狀和風(fēng)險(xiǎn)?目的治療： ①抑制免疫，以免損害進(jìn)一步加重，并使殘存的正?；蚴軗p干細(xì)胞恢復(fù)造血(IST) ②補(bǔ)充和替代極度數(shù)量減少和受損的造血干細(xì)胞（allo-SCT）,,3,STEM CELL TRANSPLANTATION (SCT)干細(xì)胞來源：骨

2、髓造血干細(xì)胞移植 外周血 臍帶血 混合造血干細(xì)胞移植HLA相合程度：同基因 異基因：HLA相合同胞供者 HLA相合無關(guān)供者

3、 HLA半相合SCT預(yù)處理類型：清髓性 非清髓性,,4,同基因造血干細(xì)胞移植? 1961年Robins開創(chuàng)了骨髓移植治療AA的先河?約半數(shù)患者不經(jīng)預(yù)處理，僅輸注同基因造血干細(xì) 胞即可重建骨髓造血?另約半數(shù)患者須經(jīng)免疫抑制預(yù)處理方可重建造血?少數(shù)雖經(jīng)免疫抑制預(yù)處理也不能重建造血?無GVHD?適于該療法的患者過少, 長生存

4、率89%?更主要的是理論意義 ?干細(xì)胞缺乏 ?免疫損傷造血干細(xì)胞 ?造血微環(huán)境改變,,5,同基因造血干細(xì)胞 移植預(yù)處理問題?存在活動(dòng)性免疫異常? HD-CTX ?未處理移植失敗后，再次SCT加 用預(yù)處理有效,,6,,,HLA相合同胞供者的骨髓移植? 1/3左右患者可找到合適供者?例數(shù)最多，經(jīng)驗(yàn)最多，療效改善最明顯? 1971~1998年歐洲骨髓移植登記處20

5、77例 SAA 進(jìn)行BMT治療 同基因：37例 HLA相合同胞供者：1759例 其他類型移植：281例?療效：5年生存率： 1990年以前：56%（N=915) 1990年以后：80%（N=844),,7,存在的主要問題?植活失敗? GVHD?預(yù)處理方案的早期和晚期并發(fā)癥,,8,,植活失敗?植活失敗發(fā)生率：5%~15%?原發(fā)

6、植活失?。阂浦埠?1天無血液學(xué)恢復(fù)?后續(xù)植活失敗：短暫植活，完全或部分恢復(fù)造血， 后再恢復(fù)SAA? ANC≥0.5x109/L中位時(shí)間:14天（10~49）?血小板≥2x109/L中位時(shí)間:22天（8~150天）? 6年無病生存：植活失敗：72% 無植活失?。?3.5% HJ Kim et

7、al. BMT2003,31:79~86,,9,植活失敗 A.預(yù)處理免疫抑制不足 B.移植前血制品輸注 C.植入細(xì)胞數(shù) D.移植后免疫抑制 E.去T移植,,10,HLA相合同胞 供者移植：預(yù)處理?大劑量免疫抑制劑：CTX ±其他?去除或抑制致再障的活動(dòng)性免疫異常?去除或抑制受者能識(shí)別和排斥移植物 的免疫能力,,11,預(yù)處理免疫抑制強(qiáng)度 ? CTX 120~200mg/Kg ?

8、加照射 全身照射 3Gy 全淋巴照射 6~7.5 Gy 胸腹聯(lián)合照射 6~7.5 Gy ?甲基芐肼6.25mg/kg/d x6d ? CTX+ATG/ALG,,12,,植活失敗：R Arranz et al. BMT,2002,29:205 ?160例同胞相合BMT ?8例（5%）原發(fā)植活失敗 ?16例（10%）后繼植活失敗 ?與移植年代、預(yù)處理含否照射、GV

9、HD預(yù)防含否 CsA相關(guān) ?與患者性別、再障嚴(yán)重類型、移植前治療與否、 感染出血、供受者性別、ABO相合與否無關(guān),,13,不同年代患者、供者、移植方法對治療結(jié)果的影響 (R Arranz et al. BMT2002,29:205) 西班牙1978~1997，n=176 變量

10、 BMT年代 （%） p <1980 81~85 86~90 91~97患者年齡（平均) 18.7 20.1 22.7 24.i 0.009供者年齡（平均) 17.7 21.2

11、 22.6 25.9 0.002移植前未治療 11.8 41.9 51.2 47.2 0.001移植前出血 26.7 16.7 7.3 46.8 0.011CsA預(yù)防GVHD 0

12、 18.2 77.3 96.2 0.0001預(yù)處理含照射 11.8 63.6 79.5 45.3 0.335植活失敗 60.0 20.9 7.5 6.0 0.001II~IV aGVHD

13、 27.3 46.5 38.5 27.5 0.218III~IV aGVHD 18.2 32.6 15.4 12.0 0.051,,,,,14,,CTX+ATG/ALG R Storb et al. Bio Blood & Marrow Transplant 2001,7:39

14、 USA, n=93? CTX 50mg/Kg 4d? H-ATG 30mg/Kg 3d?所有患者均植活? 4例（4%）后續(xù)排斥（移植后2~7月）? 6年生存率：88%,,15,預(yù)處理CTX+ATG N. Kroger, et al. Ann Hematol,2002,81:627 德國 (1990~2001年） ?N=21 M/F: 15/6 M

15、ean age: 25y(7~43) ?預(yù)處理：CTX 50mg/Kg –5~ –2d R-ATG 30mg/Kg –4(3)~ –1d ?GVHD預(yù)防：MTX 10mg/m2 d1,3,6,11 CsA 3mg/Kg –1d~150d, taper~180d discontinued ?植入細(xì)胞數(shù)：MNC: 2.05x108

16、/kg(0.34~7.9) CD34+: 3.25x106/kg(1.1~9.0) ?原發(fā)植活失?。?例 ?aGVHD: I~II: 3(15%) >III: 0 ?cGVHD: 3/18(17%), limited ?TRM: 3(1植活失敗,PBSCT后IV GVHD; 1曲霉菌；1曲霉菌+CMV肺炎） ?E

17、FS: 10年86%（median follow-up 70 months),,16,,植入細(xì)胞數(shù)? 3x108/Kg? BM+PB(去T)?白膜：移植失敗減少；GVHD增加? PBSCT(去T):移植失敗增加; GVHD減少(cGVHD減少),,17,植入細(xì)胞數(shù) HJ Kim, et al. BMT,2003,31:79 ?MNC:

18、(2.3±1.9)x108/kg ?CD34+: (11.2±10.4) x106/kg ?植活失敗：16/113 (14.1%) ?大量輸血者植活失?。捍髣┝扛杉?xì)胞組: 5.6% 單純骨髓干細(xì)胞： 30.3%

19、 p=0.031 ?少量輸血者植活失?。?單純骨髓干細(xì)胞： 13.1% ?植入CD34+細(xì)胞在2.0~6.0 x106/kg范圍內(nèi)與更好活存 關(guān)，更大數(shù)量對存活和排斥影響不大,,18,移植后免疫抑制?主要用于GVHD預(yù)防?影響移植失敗率 多數(shù)認(rèn)為MTX加CsA可減少移植失敗,,19,不同年代患者、供者、

20、移植方法對治療結(jié)果的影響 (R Arranz et al. BMT2002,29:205) 西班牙1978~1997，n=176 變量 BMT年代 （%） p <1980

21、 81~85 86~90 91~97患者年齡（平均) 18.7 20.1 22.7 24.i 0.009供者年齡（平均) 17.7 21.2 22.6 25.9 0.002移植前未治療 11.8 41.9 51.2

22、 47.2 0.001移植前出血 26.7 16.7 7.3 46.8 0.011CsA預(yù)防GVHD 0 18.2 77.3 96.2 0.0001預(yù)處理含照射 11.8 63.6

23、 79.5 45.3 0.335植活失敗 60.0 20.9 7.5 6.0 0.001II~IV aGVHD 27.3 46.5 38.5 27.5 0.218III~IV aGVHD 18.2

24、 32.6 15.4 12.0 0.051,,,,,20,GVHD? aGVHD? cGVHD與生存有關(guān),,21,aGVHD?移植后6周內(nèi)? MTX預(yù)防：發(fā)生率45%左右?預(yù)處理含照射?去T移植：aGVHD減少；移植失敗增加? CsA優(yōu)于MTX? MTX+ CsA：發(fā)生率減低，嚴(yán)重程度減低,,22,不同年代患者、供者、移植方法對治療結(jié)果的影響

25、 (R Arranz et al. BMT2002,29:205) 西班牙1978~1997，n=176 變量 BMT年代 （%） p <1980 81~85 86~90

26、 91~97患者年齡（平均) 18.7 20.1 22.7 24.i 0.009供者年齡（平均) 17.7 21.2 22.6 25.9 0.002移植前未治療 11.8 41.9 51.2 47.2

27、 0.001移植前出血 26.7 16.7 7.3 46.8 0.011CsA預(yù)防GVHD 0 18.2 77.3 96.2 0.0001預(yù)處理含照射 11.8 63.6 79.5 4

28、5.3 0.335植活失敗 60.0 20.9 7.5 6.0 0.001II~IV aGVHD 27.3 46.5 38.5 27.5 0.218III~IV aGVHD 18.2 32.6

29、 15.4 12.0 0.051,,,,,23,aGVHD發(fā)生相關(guān)因素 HJ Kim, et al. BMT,2003,31:79 ? ABO血型相合 RR 0.1?輸入CD34+細(xì)胞數(shù) RR 0.1（≤4.0x106/kg）?供者年齡>29歲?干細(xì)胞來源（骨髓，骨髓+外周血）,,24,cGVHD?常100

30、天以后? 20~50%，年齡相關(guān)?局部病變預(yù)后好?全身病變預(yù)后差，死亡率高?影響長期生存及生存質(zhì)量?晚期死亡最主要原因?治療效果不理想,,25,,cGVHD發(fā)生相關(guān)因素 HJ Kim, et al. BMT,2003,31:79 ?供者年齡 ?輸入CD34+細(xì)胞數(shù) 二者邊緣相關(guān),,26,GVHD發(fā)生與年齡相關(guān) ?兒童：15~20%

31、 ?成人：40~50%,,27,,,,,,,20,40,60,80,100,,,,,,,,,,age,≤20y21~40y>40y,II~IV aGVHD,,,,cGVHD,發(fā)生率(%),國際骨髓移植登記處，1991~1997 Horowitz MM,2000,年齡與GVHD發(fā)生,28,cGVHD發(fā)生未獲明顯控制（西雅圖） M Goerner, et al. Bio Blood & M

32、arrow Transplant, 2002,8:47 分析1970~1997年405例SAA和MDS RA BMT后cGVHD?總cGVHD發(fā)生率：28%? 1970~76年： 20%? 1977~83年： 46%? 1984~90年： 41%? 1991~97年： 22%1977~1990年間輸注白膜以防移植失敗,,29,移植前血

33、制品輸注 ? HLA或非HLA抗體 ?血小板輸注無效 ?植活失敗增加,,30,移植前血制品輸注1. 減量2. 照射3. 去白：抗體產(chǎn)生50%vs12%4. 來源策略:家庭成員血制品 有移植指征 緊急止血 血小板輸注無效5. 僅輸CMV(-)，檢測供受者

34、后調(diào)整,,31,二次移植?原發(fā)植活失敗?晚期植活失敗,,32,混合嵌合?單用CTX預(yù)處理混合嵌合發(fā)生率:54%?混合嵌合預(yù)示排斥?延長CsA用藥時(shí)間,,33,二次移植 de Medeiros CR, et al. BMT,200128:941? 34例患者? 9例原發(fā)植活失敗(PGF)? 25例后繼植活失敗（TE)?首次移植預(yù)處理：單獨(dú)Cy：27人； Bu+Cy：7人

35、 ?二次移植預(yù)處理：單獨(dú)Cy 2人，余均聯(lián)合? 13年生存期： PGF 22% ，TE 60%?年齡、植入細(xì)胞數(shù)、移植年代對生存影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?作者認(rèn)為TE組較好療效可能與二次移植間隔時(shí)間長有 關(guān)（〉90天）?是否存在不同發(fā)病機(jī)制？,,34,移植后治療? CsA應(yīng)用時(shí)間、血藥濃度與后繼移植失敗?至少9個(gè)月后開始緩慢減量，3個(gè)月減完， 共12月，甚或更長時(shí)間? CsA血藥濃度：成人 250~

36、350ug/L 兒童 150~200ug/L?監(jiān)測嵌和狀態(tài)，受者細(xì)胞超過20%，或 進(jìn)行性增多，提示后繼排斥(VNTR,PCR),,35,晚期并發(fā)癥尤與預(yù)處理含照射有關(guān)?皮膚病?白內(nèi)障?間質(zhì)肺炎?骨關(guān)節(jié)病變?甲狀腺功能減低?生長遲滯?性功能減退?實(shí)體瘤,,36,BMT治療的長期副作用? cGVHD是長生存患者致死的主要原因 移植后活存>

37、;2年死亡的60例患者中38例與 cGVHD有關(guān) (Socie et al. 1999)?晚期死亡與診斷后行移植治療的間隔期 （ > 1年）有關(guān)?無克隆性血液學(xué)異常?存活6年以上者，壽命與同性別同年齡正常人群 無異? 10年惡性腫瘤總發(fā)生率3.1%,與活動(dòng)性 cGVHD、預(yù)處理照射及年齡有關(guān),,37,無關(guān)供者HLA相合BMT

38、 Kojima S, et al. Blood,2002,100:799? 154例?年齡17歲（1~46）? DNA HLA精確配型：79例A、B、DR1完全相合 75例至少1個(gè)位點(diǎn)不合?除8例外均采用照射預(yù)處理 照射+ATG ± 其他：82例?植活失敗：11%? >III aGVHD

39、 20% cGVHD 30%? 5年生存率：56%?多變量分析預(yù)后不良因素：晚期移植（>3年）、年齡 >20歲、預(yù)處理未含ATG和HLA精確配型A、B位點(diǎn)不合,,38,無關(guān)供者移植：HLA精確配型 Deeg et al. Bio Blood & Marrow Transplant ,1999,5:243? 3年生存率36%?血清學(xué)配型： HLA相合者療效優(yōu)于不合者?血清

40、學(xué)配型相合者， HLA精確配型 30% DRB1不合 DRB1相合者， 3年生存率56% DRB1不合者， 3年生存率15%?血清學(xué)與精確配型 HLA 6個(gè)位點(diǎn)完全相合者 僅50%左右,,39,外周血造血干細(xì)胞、臍帶血造血干細(xì)胞及HLA半相合BMT?多為個(gè)案報(bào)告，經(jīng)驗(yàn)較少? PBSCT更早植活，cGVHD增多，療效差?移植排斥，移植后CsA 免疫抑制治療非常重要?臍帶血移

41、植，細(xì)胞數(shù)相對少，用于兒童， a、cGVHD較BMT少?不作為首選，IST無效后可考慮選用,,40,-7異常AA 的治療? AA診斷時(shí)，11%存在細(xì)胞遺傳學(xué)異?？寺?常見+8、+6、5q-及7號(hào)、13號(hào)染色體異常?異?？寺∫话爿^小，可暫時(shí)性?對IST治療反應(yīng)與無異?？寺A相似?治療策略同一般AA? -7者預(yù)后差，易轉(zhuǎn)白，如移植需清髓預(yù)處理?每6個(gè)月復(fù)查，轉(zhuǎn)MDS或克隆增大需考慮早期BMT,,41,,42,,43,

42、,44,造血干細(xì)胞移植是重癥再障的治療選擇? 5年生存率高：70~80%，甚至>90%?重建造血快?完全反應(yīng)?穩(wěn)定長生存?克隆性血液學(xué)異常發(fā)生少?生存質(zhì)量高,,45,不同嚴(yán)重程度和年齡采用BMT與IST治療患者5年生存率的差別ANC age(y)(x109/L) 10 20

43、 30 40 500 24 20 14 6 -20.1 19 14 8 1 -70.2 14

44、 9 3 -4 -110.3 10 5 -1 -7 -140.4 6 1 -4 -10 -160.5

45、3 -2 -7 -12 -17,,,,,*正值為BMT生存優(yōu)勢,46,SAA的IST治療?起效慢，全血少持續(xù)時(shí)間長，感染、血小板輸注無效發(fā)生多?總體治療費(fèi)用不少?無早期預(yù)測療效方法?治療反應(yīng)常不完全，20%~40%長生存者血象不完全正常?容易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率可達(dá)36%，中位復(fù)發(fā)時(shí)間12月，與減量 CsA有關(guān)?克隆性血液學(xué)異常：IST后7年 PNH: 13%

46、 MDS: 15%?一次治療無效率高，常需二次治療，仍可40%獲治療反應(yīng)?長生存：5年長生存 移植：69% 3~5年后生存曲線達(dá)平臺(tái) IST：38%,生存曲線無平臺(tái)?不受供者和年齡限制,,47,HLA相合同胞供者BMT治療SAA 英國血液

47、學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)2003?如存在以下情況，則為新診斷AA治療首選： 1 SAA或VSAA 2 年齡<40歲* 3 有HLA相合同胞供者? 40~50歲，IST(ATG+CsA)失敗，有HLA相合同胞供 者，一般健康狀況較好者，可考慮BMT?預(yù)處理：非清髓、強(qiáng)免疫抑制方案 CTX 50mg/kg d -5~-2 ATG

48、 1.5支/10kg d -5~-3?移植后免疫抑制治療： CsA 5mg/kg/d -1~9月，后漸減至12月 MTX 15mg/m2 d1, 10mg/m2 d3,6,11,,48,選擇最適治療方法?專業(yè)選擇?經(jīng)濟(jì)制約?醫(yī)患配合?著眼具體,,49,再障的治療選擇英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)2003

49、 年齡 ≤30~40y >40y 有HLA相合同胞 <20y ≥20~40y IST(ATG+CsA)

50、 3月評價(jià)療效BMT BMT/IST 有效 無效 年齡<16y

51、 CsA維持至少 2nd IST 6月，漸減量

52、 3月評價(jià)療效 有效 無效

53、 年齡≥ 40y 年齡<40y 3rd IST;雄激素;G-CSF 無關(guān)供者BMT

54、 其他試驗(yàn)中療法 HLA精確配型 支持治療,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,50,如將經(jīng)濟(jì)承受能力納入考慮： 1. BMT 可 BMT 否

55、 2. IST 可 ATG+CsA 否 3. MD-CTX 4. 一般支持治療,,,,,,,,,51,血研所SCT治療5例SAA結(jié)果 診斷 性別/年齡 移植方法 預(yù)處理 GVHD預(yù)防 生存情況SAA-I

56、 M/49 PBSCT CTX+ATG CsA+MTX 4+yearSAA-I M/12 PBSCT CTX+ATG FK506+MTX +2月排斥，

57、2nd SCT 死于 IP3. SAA-I F/21 PBSCT Bu+CTX+ATG CsA+MTX 4+year4. SAA-I F/8 UBSCT CTX+ATG+CD25+Fla FK506 恢復(fù)自身造血

58、 活存1+year5. SAA-II M/14 半相合BMT CTX+TBI+Mel+Fla FK506+MTX 活存6+月,,,,52,5例患者M(jìn)D-CTX治療前臨床實(shí)驗(yàn)室特

59、征 患者 性別/年齡 診斷 MD-CTX 曾治療 血常規(guī) （歲） 前病程 Hgb* WBC# Plt# 1 男/45 VSAA 3月+ 無 54 0.47

60、 10 2 女/16 SAA 35天 無 71 1.95 19 3 男/24 VSAA 4月+ 有 52 1.33 8

61、 4 男/14 VSAA 1月+ 無 67 0.76 8 5 男/13 VSAA 17天 無 53 1.45 8,,,,,53,MD-CTX治療及轉(zhuǎn)歸 患者 CTX總 合并 轉(zhuǎn)歸 生存

62、 3個(gè)月血常規(guī) 量(g) 用藥 時(shí)間 Hgb* WBC# Plt# 5.4 CsA PR,死亡 5個(gè)月 85 3.0 50 4.8 - CR 9月+ 96 2.8

63、 85 4.8 - PR 8月+ 95 2.8 27 5.6 CsA@ NR,死亡 5月+ 57 0.41 2 5 4.0 - NR,死亡 30天,,,,,6個(gè)月血常規(guī) : 病例2: 110 3.