多發(fā)性骨髓瘤診治概述

1、多發(fā)性骨髓瘤診治建議 ——基于危險分層的個體化治療,,Kyle, R. A. and Rajkumar S. V. Blood 2008;111:2962-2972,,,,診斷及預后評估,,,,,,,,,,,,,臨床表現(xiàn),形態(tài)學（細胞、組織）,免疫學（免疫組化、流式）,細胞遺傳學,基因?qū)W,完善診斷體系準確預后評估,MM診斷體系,,,血液生化,,,危險分層,常規(guī)診斷：WHO

2、 國際MM工作組（IMWG）,,需要的基本檢查,,,SlimCRAB,免疫固相電泳（IF）,,,影像學,X線,,脊柱，胸廓，骨盆，顱骨，肩，肱骨和股骨傳統(tǒng)放射影像學檢查,PET-CT MRI,,影像學,MRI評估髓外漿細胞瘤和疑似骨髓壓迫PET-CT在探測活動的骨骼病灶和/或骨髓受累方面具有較高的敏感性與特異性,Rajkumar SV. Cecil Textbook of Medicine,24th Editio

3、n 2011Rajkumar SV. Dispenzieri A.Abeloff’s Clinical Oncology,4th Edition 2009,患者預后評估,Durie-Salmon分期ISS分期細胞遺傳學 常規(guī)細胞染色體分析 FISH檢測某些常見異常染色體易位血清游離輕鏈,,Durie-Salmon分期,,ISS分期,,影響MM的主要預后因素,,R-ISS分期,2015年IMWG 發(fā)布結(jié)合了ISS

4、、CA和LDH11個國際臨床試驗中3060例患者的匯總分析,國際分期體系(ISS)及修改的國際分期體系(R-ISS),多發(fā)性骨髓瘤專家組建議的MM預后分期體系,中國多發(fā)性骨髓瘤診療指南（2015年修訂）中華內(nèi)科雜志2015年12月第54卷12期,NCCN 2013 MM診斷體系,,,NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: multiple myeloma. v.1.203.,,

5、細胞遺傳學—FISH,常規(guī)染色體分析FISH檢測IgH重排：涉及14號染色體的異常，需進一步檢測其伴侶染色體1q擴增13q缺失17p缺失,,細胞遺傳學——FISH,,,,,,MM患者,,,17p13 缺失 29.2%1q21 擴增 13.8% 13q14 缺失 27.7%14q32 重排 16.9%,,,相關(guān)性,FISH檢測對MM分層及預后評估研究,疾病臨床特征,,細胞遺傳學,,常規(guī)染色體核型分析,,間期熒光原位雜交

6、（FISH）檢測,He JS, Cai Z, et al. Am J Med Sci. 2012.,FISH技術(shù)檢測了195例初發(fā)/復發(fā)MM患者骨髓細胞的克隆性染色體畸變,首先總結(jié)分析了最早進行檢測并有完整數(shù)據(jù)的65例患者,,FISH檢測結(jié)果與患者PFS的相關(guān)性,FISH分層患者PFS分析,硼替佐米治療組,傳統(tǒng)方案治療組,He JS, Cai Z, et al. Am J Med Sci. 2012.,,未檢測到染色體異常患者的OS優(yōu)于

7、具不良染色體核型的患者,,FISH分層患者OS分析,傳統(tǒng)方案治療組,硼替佐米治療組,,血清游離輕鏈,采用免疫比濁法檢測血清中游離κ及λ輕鏈；血清游離輕鏈κ正常范圍：3.3-19.4 mg/L 血清游離輕鏈λ正常范圍：5.71-26.3 mg/L 血清游離輕鏈κ/λ正常范圍：0.26-1.65；明確診斷：在診斷困難及疾病早期患者，尤其在腎功能不全的患者；評估療效，監(jiān)測病情；評估疾病預后。,,,血清游離輕鏈,Kaplan

8、-Meier方法分析不同rFLC OS，PFS比較,Hong P, Cai Z, et al. ASH Annual Meeting Abstracts Nov 2012; 120: 4999.,采集212例患者的血清檢測sFLC水平其中對44例初治且資料完整的患者進行了整理分析,中位隨訪時間15個月,多發(fā)性骨髓瘤預后,Rajkumar SV et al. Blood 2011;118:3205-3211,Ressell SJ et

9、al. Lancet Oncology 2011,,診斷步驟,1、根據(jù)WHO或IMW的標準診斷多發(fā)性骨髓瘤2、患者疾病預后評估 患者年齡、ECOG評分 D-S分期 ISS分期 R-ISS分期,,需要做的檢查,骨髓：常規(guī)細胞學，流式細胞學，活檢+免疫組化， 常規(guī)染色體； FISH（5ml以上骨髓液）。生化：Ig，蛋白電泳，輕

10、鏈，24h尿輕鏈，β2-MG，LDH，CRP等； 血、尿免疫固相電泳； sFLC（我院即將開展）。,,,我院已開設球蛋白異常?？崎T診，方便篩選及鑒別診斷！,治 療,癥狀性骨髓瘤的治療,,選擇方案的原則,隨機臨床試驗 臨床獲益的證據(jù)：總生存或生活質(zhì)量評估預后（基于危險分層的治療）毒性、是否便利經(jīng)濟,,選擇方案的原則,避免在標?；颊咧惺褂梦?/p>

11、經(jīng)證實的治療方案 有兩大治療思路：治愈vs控制 治愈- 試圖達到治愈效果的療法 控制- 長期控制病情，提高生活質(zhì)量的療法考慮患者意愿,基于危險分層≠在標危患者中使用溫和的治療,,新藥時代對MM診治的要求,準確的診斷；具有指導意義的預后評估；合適的治療選擇：基于患者預后的個體化治療選擇；準確完整的療效評估。,,何時治療骨髓瘤……,Not CRAB but now SLiM C

12、RABS 60%骨髓漿細胞Li 游離輕鏈I/U>100M MRI>1處>5mm局灶性骨質(zhì)破壞C 血鈣升高R腎功能欠佳A貧血B骨痛,請在此處添加標題,請在此處添加副標題,,“超高危SMM”應被診斷為活動性MM，一旦確診，這些患者應該按照初治MM接受治療,活動型 MM,治療,BMPC≥60%2-3% 的患者,是多達15%的患者,是多達15%的患者,無CRAB,但是BMPC≥10%和/或M 蛋

13、白≥ 30 g/L,BMPC<10%,BMPC≥10%*,iFLC/uFLC≥100,否,WbMRI§ >1局灶性損害,否,SMM,高危MGUS,觀察,活動型 MM,活動型MM,Dispenzieri 2013. Blood 122:4172-80,請在此處添加標題,請在此處添加副標題,癥狀性骨髓瘤患者的治療,支持治療,初始治療,鞏固治療,維持治療,疾病復發(fā)治療,適合移植患者,不適合移植患者,鞏固/維持/持續(xù)

14、治療,,,,治療順序,誘導治療,鞏固治療,一線治療,,鞏固后治療,維持治療,,挽救治療,復發(fā),,,傳統(tǒng),VADDEX,SCT,觀察PrednisoneThalidomide,臨床試驗等,Thal/DexRev/DexCyclo/vel/dexVDRevVelVTD,新藥,SCTVD/VRDMPT?VMP?,NothingThalidomide?Bortezomib?Lenalidomide?,Bortezom

15、ibLenalidomideThalidomideCarlfilzomibPomalidamideElotuzumabHDACBendamustine,,據(jù)危險分層選擇治療方案,高危、中危、標危分層方法意見尚未統(tǒng)一,,,,誘導治療：年齡≤65歲或適合自體干細胞移植者,BD：硼替佐米+地塞米松PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松DVD：脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松BTD：硼替佐米+沙利度胺+地塞米松BCD：硼替佐米

16、+環(huán)磷酰胺+地塞米松TAD：沙利度胺+阿霉素+地塞米松TCD: 沙利度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松TD：沙利度胺+地塞米松VAD±T：長春新堿+阿霉素+地塞米松±沙利度胺,年齡≤65歲或適合自體干細胞移植者,,治療3~4個療程，達到部分緩解（PR）及更好療效者，可進行干細胞動員采集,,,,誘導治療：年齡>65歲或不適合自體干細胞移植者,MPV：馬法蘭*+強的松+硼替佐米MPT：馬法蘭+地塞米松+沙利度胺

17、PAD ：硼替佐米+阿霉素+地塞米松BCD：硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松TCD: 沙利度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松MP：馬法蘭+強的松TD：沙利度胺+地塞米松DVD：脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松VAD：阿霉素+地塞米松±長春新堿M2：環(huán)磷酰胺+長春新堿+卡氮芥+馬法蘭+強的松,年齡>65歲或不適合自體干細胞移植者,,治療持續(xù)至直至獲得PR及以上療效,,,鞏固治療,自體干細胞移植：自體干細胞移植可提高緩解

18、率，改善患者總生存和無事件生存，特別是高危患者獲益更明顯；腎功能不全及老年并非是移植的禁忌證；盡管在復發(fā)時移植（作為挽救治療）的總生存與早期移植相似，但建議誘導治療后直接進行大劑量化療及干細胞移植；原發(fā)耐藥或?qū)φT導治療耐藥患者可將自體干細胞移植作為挽救治療策略；如需進行雙次移植，可在第一次移植后6個月內(nèi)進行。非移植：含硼替佐米的方案2~4個療程鞏固治療原方案2~4療程。,,支持治療,骨病高鈣血癥腎功能不全貧血感染凝血

19、/血栓高粘滯血癥,,骨病的治療,使用口服或靜脈雙膦酸鹽：包括氯屈膦酸、唑來膦酸或帕米膦酸二鈉應用于所有活動性MM的患者，靜脈制劑使用時嚴格掌握輸注速度；有長骨病理性骨折、脊柱骨折壓迫脊髓或脊柱不穩(wěn)者可行外科手術(shù)治療；低劑量放療（10~30Gy）可以作為姑息治療，用于不能控制的疼痛、即將發(fā)生的病理性骨折或即將發(fā)生的脊髓壓迫；在干細胞采集前，避免全身放療。,,高鈣血癥的治療,水化、利尿：如患者尿量正常，日補液2000～ 300

20、0mL；保持尿量>1500mL/d； 使用雙膦酸鹽； 糖皮質(zhì)激素和（或）降鈣素。,,腎功能不全的治療,水化、利尿，以避免腎功能不全；減少尿酸形成和促進尿酸排泄；有腎功能衰竭者，應積極透析；避免使用非甾體消炎藥；避免使用靜脈造影劑；并非是移植的禁忌證；長期接受雙膦酸鹽治療的患者需監(jiān)控腎功能和口腔狀況。,,療效評估,,療效評估標準,中國MM的療效評估標準,,,歐洲骨髓移植協(xié)作組（EBMT）的療效標準,國際骨髓瘤工作組

21、（IMWG）的療效標準,,,,完全緩解（CR）部分緩解（PR）微小緩解（MR）疾病復發(fā)和進展（PD）,嚴格意義的CRCR非常好的部分緩解（VGPR）疾病穩(wěn)定,,,EBMT的療效標準,,EBMT的療效標準,,IMWG的療效標準,,IMWG的療效標準,,IMWG的療效標準,*至少符合以下一項與基線值相比升高≥25%,,IMWG的療效標準,,Depth of CR,----IF CR---- sCR----Immunophen

22、otypic CR（IR） sCR+MRD陰性（10-4） ----Molecular CR（MR） CR plus negative ASO-PCR（ 10-5 ）,,sFLC與患者疾病監(jiān)測,Mosbauer et al. Haematologica 2007:92:275-276,認為比IF復發(fā)平均提前6m 本組患者中有11例在隨訪過程中疾病復發(fā)，同時監(jiān)測患者的sFLC: