病理生理學 發(fā)熱課件

1、第五章 發(fā)熱,(Fever),高等動物機體都具有相對穩(wěn)定的體溫。正常成人體溫維持在37.0℃左右。在一晝夜間人體體溫呈現(xiàn)周期性波動，但波動幅度一般不超過1℃。 人體溫度存在性別、年齡差異。女性的平均體溫略高于男性0.2℃。,一、概述,Homeostasis (36℃ ～37℃）,Activates heat-loss center in hypothalamus,Skin blood vessels constrict,

2、Skeletal muscles activated, shivering begins,Skin blood vessels dilate,Sweat glands activated,Imbalance,Imbalance,Body temperature decreases,Activates heat-promoting center in hypothalamus,Hot stimulus Blood warmer than

3、 set point,Cold stimulus Blood cooler than set point,Body temperature increases,體溫升高=發(fā)熱？,調(diào)定點(set point) 在下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞內(nèi)存在著與恒溫器相類似的調(diào)定點。,過熱（hyperthermia）： 指體溫調(diào)節(jié)機制失調(diào)或調(diào)節(jié)障礙，使得機體不能將體溫控制在與調(diào)定點相適應的水平

4、而引起的非調(diào)節(jié)性的體溫升高。 多見于 ①過度產(chǎn)熱 　 ②散熱障礙 ③體溫調(diào)節(jié)中樞功能障礙,發(fā)熱（Fever）——在激活物的作用下，使體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)定點上移而引起的調(diào)節(jié)性體溫升高，當體溫升高超過正常值0.5℃（37.50C)時，稱為發(fā)熱。,發(fā)熱的定義,,,表5-1 過熱和發(fā)熱的比較,發(fā)熱不是獨立的疾病，而是多種疾病所共有的病理過程和

5、臨床表現(xiàn)； 發(fā)熱是疾病的重要信號； 發(fā)熱反應是機體對疾病的一組復雜的病理生理反應，包括體溫的升高，內(nèi)分泌、免疫和諸多生理功能的廣泛激活、急性期反應物的生成等 。,熱 型 觀察患者體溫升降的速度、幅度、高 溫持續(xù)時間，繪制成體溫曲線。在一定時間內(nèi) 的體溫曲線的形態(tài)稱為熱型。,體溫持續(xù)于39℃～40℃左右. 24h波動范圍不超過1℃見于傷寒、大葉性肺炎,稽留熱 (continued fever)

6、,體溫在39℃以上，但波動幅度大； 24h內(nèi)溫度超過2℃以上；見于敗血癥，風濕，肝膿腫。,弛張熱 (remittent fever),高熱期與無熱期交替出現(xiàn)；體溫波動幅度可達數(shù)度；見于瘧疾。,間歇熱 (intermittent fever ),波狀熱 （undulant fever ）,體溫逐漸升高達39℃以上，數(shù)天后又逐漸下降，如此反復多久；見于布魯菌病。,回歸熱（recurrent fever）,體溫驟然升高至39℃以 上

7、，持續(xù)數(shù)天后又驟然下降至正常水平； 高熱期與無熱期各持續(xù)若干天，即規(guī)律性相互交替；見于何杰金氏病。,不規(guī)則熱 (irregular fever ),發(fā)熱無規(guī)律可循； 見于結(jié)核病，瘤性發(fā)熱，流感。,二、發(fā)熱的病因與機制 (Causes and Pathogenesis),發(fā)熱激活物作用于產(chǎn)致熱原細胞，使其產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原（endogenous pyrogen, EP），EP作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，在中樞介質(zhì)的作用下，使體溫調(diào)定

8、點上移，引起機體產(chǎn)熱增加和散熱減少，從而引起體溫升高。,Why???,(一)發(fā)熱激活物(pyrogenic activator)　　 凡能激活體內(nèi)產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原，進而引起體溫升高的物質(zhì), 包括外致熱原（exogenous pyrogen)和某些體內(nèi)產(chǎn)物。,（1）革蘭陰性菌 大腸桿菌（E.Coli）、傷寒桿菌、志賀氏菌、腦膜炎球菌、淋球菌等。

9、 脂多糖（lipopolysaccharide，LPS） 內(nèi)毒素（endotoxin，ET）：,,,（4）其它微生物 立克次體、衣原體、鉤端螺旋體等胞壁中脂多糖在體內(nèi)繁殖引起相應的抗原表達或細胞自身抗原的變異，啟動免疫反應，進而致熱。,2、體內(nèi)產(chǎn)物 (1) 抗原—抗體復合物 見于自

10、身免疫性疾病 (2) 致炎物和炎癥灶激活物 尿酸鹽結(jié)晶、硅酸鹽結(jié)晶 (3) 致熱性類固醇 本膽烷醇酮(etiocholanolone),（二）內(nèi)生致熱原（Endogenous Pyrogen, EP） 在發(fā)熱激活物的作用下，體內(nèi)某些細胞 產(chǎn)生和釋放的能引起體溫升高的物質(zhì)。,單核細胞、巨噬

11、細胞、內(nèi)皮細胞、淋巴細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、腎小球膜細胞以及腫瘤細胞。,產(chǎn)生EP的細胞,1. 白細胞介素-1（interleukin-1, IL-1) 在發(fā)熱激活物的作用下，由單核-巨噬細胞產(chǎn)生的多肽類物質(zhì)。其受體廣泛分布于腦內(nèi)。致熱性 強。不耐熱，70℃ 30min即可破壞其致熱活性，可被水楊酸鈉阻斷。,2. 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）由巨噬細胞分泌的一種小分子蛋白。TNF-α

12、主要由單核－巨噬細胞分泌；TNF-β主要由活化的T淋巴細胞分泌，兩者有相似致熱性。小劑量呈單峰熱，大劑量呈雙峰熱；TNF在體內(nèi)外均能刺激IL-1的產(chǎn)生。不耐熱，70℃ 30min失活。,3. 干擾素（interferon, IFN）　　　　　由T-淋巴細胞、成纖維細胞、NK細胞等分泌的一種具有抗病毒、抗腫瘤的蛋白質(zhì)，是細胞對病毒感染的反應產(chǎn)物，有多種亞型，與發(fā)熱有關的是IFN－?, IFN－? ,分子量為15－17KD 。反復注射可產(chǎn)

13、生耐受性?？赡苁遣《靖腥疽鸢l(fā)熱的重要EP。,4.白細胞介素－６（Interleukin-6, IL-6) 由單核-巨噬細胞、淋巴細胞、內(nèi)皮細胞和成纖維細胞等分泌的細胞因子、ET、病毒、IL—1，TNF等可誘生，靜脈或腦內(nèi)注射，可引起動物發(fā)熱。但作用比IL-1和TNF弱。,,（三） 體溫升高的機制,2. EP信號進入體溫調(diào)節(jié)中樞的途徑,（1）通過下丘腦終板血管器作用于體溫調(diào)節(jié)中樞 (organum vasculos

14、um laminae terminalis, OVLT),（2）通過血腦屏障直接進入中樞（飽和轉(zhuǎn)運）,（3）通過迷走神經(jīng) (肝巨噬細胞周圍）,圖5-2. EP作用的部位示意圖,3. 發(fā)熱中樞的調(diào)節(jié)介質(zhì)及作用,（1)正調(diào)節(jié)介質(zhì),,① 前列腺素（prostagladine E, PGＥ),④ Na+/Ca2+ 比值,③ 環(huán)磷酸腺苷（cAMP）,② 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）,,⑤ 一氧化氮（nitric oxide, NO）

15、,PGE2? 腦室（ICV）內(nèi)注射PGE ? 發(fā)熱；? EPs引起發(fā)熱的同時，CSF中PGE2??下丘腦組織與EPs體外培養(yǎng)，有PGE2合成?? 阻斷PGE合成的藥物，可解EPs性發(fā)熱? 微注射法將PGE2注入POAH區(qū)?發(fā)熱， 而偏離POAH區(qū)，則不引起發(fā)熱。,CRH (corticotropin releasing hormone) ?中樞注入CRH?腦溫，結(jié)腸溫?； ? IL-1，IL-6可使離體、

16、在體下丘腦釋放CRH； ? IL-1?，IL-6引起的發(fā)熱，可被CRH 受體拮抗劑或抗體阻斷。,cAMP ? 外源性cAMP注入動物腦室? 發(fā)熱； ? 兔注射EP引起發(fā)熱時，CSF中cAMP?； ? 注射茶鹼，?腦內(nèi)cAMP同時，? EP性發(fā)熱， 而注射尼克酸，?腦內(nèi)cAMP同時，? EP性發(fā)熱。 ? EPs引起雙峰熱時，CSF中cAMP含量與體 溫呈同步雙峰變化,Na+/Ca2+比值?

17、 NaCl ? 腦內(nèi)? 發(fā)熱? CaCl2 ? 腦內(nèi)?降溫同時， CSF中cAMP??降Ca++劑（EGTA）? 腦內(nèi)?發(fā)熱 同時，CSF中cAMP?,EPs?下丘腦 Na+/Ca++ ?? cAMP ?? 調(diào)定點?,NO (nitric oxide) 一種新型的神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,（２）負調(diào)節(jié)介質(zhì),① 精氨酸加壓素（AVP）,② ?-黑素細胞刺激素（?-MSH）,③ 脂皮質(zhì)蛋白

18、-1（lipocortin-1）,精氨酸加壓素（arginine vasopressin, AVP） ? 腦內(nèi)注射AVP?解熱? 降低AVP?增強致熱原的致熱效應,,,?-黑色細胞刺激素（ ?-melanocyte-stimulating hormone, ?-MSH）?阻斷?-MSH，給IL-1致熱 ?發(fā)熱高度 明顯增加，時間延長 ? EP性

19、發(fā)熱時，腦內(nèi)?-MSH 含量增高? EP發(fā)熱時，在腦室中隔區(qū)注入?-MSH解熱,脂皮質(zhì)蛋白－1（lipocortin-1) ?糖皮質(zhì)激素解熱依賴脂皮質(zhì)蛋白－1的釋放。 ?給大鼠中樞內(nèi)注射脂皮質(zhì)蛋白－1，可 明顯抑制EP的發(fā)熱效應。,（3）熱限(febrile ceiling),發(fā)熱時，體溫升高很少超過41ºc，通常達不到42ºc，這種發(fā)熱時體溫上升的高度被限制在一特定范圍內(nèi)的現(xiàn)象。熱限是機體重要的

20、自我保護機制，對于防止體溫無限上升而危及生命具有重要的意義。,,三. 發(fā)熱時相及其熱代謝特點 １. 體溫上升期 產(chǎn)熱 ? 散熱 ２. 高溫持續(xù)期 產(chǎn)熱 ? 散熱 ３. 體溫下降期 產(chǎn)熱 ? 散熱,I體溫上升期；II高溫持續(xù)期；III體溫下降期； 調(diào)定點動態(tài)曲線；～體溫曲線。,圖5-4 典型發(fā)熱過程的三個時相,（一）生理功能的變化　　 1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng): 頭痛、

21、嗜睡、驚厥 　2. 循環(huán)系統(tǒng)：心率增加，誘發(fā)心衰 　3. 呼吸系統(tǒng)：呼吸加快，呼吸性堿中毒 　4. 消化系統(tǒng)：厭食、惡心,四、代謝與功能的改變,（二）物質(zhì)代謝的改變 1. 蛋白質(zhì)代謝 2. 糖代謝 3. 脂肪代謝 4. 水、鹽及維生素代謝,（三）免疫功能變化

22、 1. 抗感染能力的改變 2. 對腫瘤細胞的影響 （四）其他 急性期反應：應激,五、生物學意義及處理原則,（一）發(fā)熱的生物學意義 Fever: Friend or Foe ?,對一般性發(fā)熱不要急于解熱2.下列情況應及時解熱 (1) 體溫過高（>39℃以上）使患者明顯不適、 頭痛、意識障礙和驚厥者 (2) 惡性腫瘤患者（持續(xù)發(fā)

23、熱加重病體消耗） (3) 心肌梗塞或心肌勞損者 (4) 妊娠期婦女,（二）發(fā)熱的處理原則,3. 選用適宜的解熱措施 (1) 針對發(fā)熱病因 ：治療原發(fā)病 (2) 針對發(fā)熱機制中心環(huán)節(jié) 　　 ①干擾或阻止EP的合成和釋放 　 ②對抗EP對體溫調(diào)節(jié)中樞的作用 ③阻斷中樞發(fā)熱介質(zhì)的合成 (3) 清熱解毒中草藥 (4) 物理降溫,