病理生理學發(fā)熱

1、典型病例,主述：患兒，女，2歲。因咽痛、發(fā)熱3天，全身抽搐0.5h入院?，F(xiàn)病史：3天前上午，患兒畏寒，訴“冷”，出現(xiàn)“雞皮疙瘩”和寒戰(zhàn)，皮膚蒼白。當晚體溫增高，煩躁，哭訴頭痛、喉痛。次日，患兒思睡，偶有惡心、嘔吐。尿少、色深。入院前0.5h突起全身抽搐而急送入院。,查體：T 41?C,P 116次/分,BP 100/60mmHg,R 26次/分。嗜睡，面紅?？诖礁稍?，咽部明顯充血，雙側(cè)扁桃體腫大（++）。頸軟。雙肺呼吸音粗糙。,實驗室

2、檢查：WBC 17.4?109/L（N 4—10 ?109/L），分葉80%。HCO3- 17.94mmol/L。 入院后立即物理降溫，輸液，糾酸及抗生素等治療。1h后大量出汗，體溫降至38.4 ?C。住院4天痊愈出院。,本章主要內(nèi)容,概 述,,1,,,病因和發(fā)病機制,2,,,代謝與功能的改變,3,防治的病理生理學基礎,4,,正常體溫(恒定)的調(diào)控:,,調(diào)定點（set point，SP）學說,第一節(jié) 概 述,高級中樞— 視前區(qū)

3、下丘腦前部(POAH),次級中樞—延髓、脊髓,,體溫調(diào)節(jié)中樞,,,,,,,>,<,體溫恒定,散熱（汗腺、皮膚血管、呼吸）,產(chǎn)熱（骨骼肌、肝、甲狀腺）,,,,,溫度感受器,,傳入N,傳出N,傳出N,,,,,正 常 體 溫 調(diào) 節(jié),,T 37℃,T 37℃,,體溫調(diào)節(jié)中樞 調(diào)定點上移,,調(diào)節(jié)性 體溫升高（>0.5℃）,,,?,?,?,發(fā) 熱 的 概 念,,,第一節(jié) 概 述,,?,第一節(jié) 概 述,過熱

4、少數(shù)病人(體溫 > 調(diào)定點),生理性體溫?,病理性體溫?,發(fā)熱 多數(shù)病人(體溫 = 調(diào)定點),,體溫升高的分類,,發(fā)熱和過熱的區(qū)別在哪？,,,過熱（hyperthermia） 發(fā)熱（fever）,有致熱原,病因,調(diào)定點上移（調(diào)節(jié)性體溫↑）,發(fā)病機制,體溫可很高,甚至致命,體溫可較高,有熱限,效應,物理降溫,對抗致熱原,防治原則,調(diào)定點無變化（被動性體溫↑）,過熱和發(fā)熱的比較,,發(fā)熱激活物,EP細胞,EPs,體

5、溫調(diào)定點上移,產(chǎn)熱↑ 散熱↓,體溫升高,,,,,,,,,第二節(jié) 病因和發(fā)病機制,,？,,能激活產(chǎn)EP細胞 產(chǎn)生和釋放 內(nèi)生致熱原（EP）的物質(zhì),一.發(fā)熱激活物 （EP誘導物）,,（一）外致熱原（二）體內(nèi)產(chǎn)物,,第二節(jié) 病因和發(fā)病機制,,,,,,細菌,（一）外致熱原：,病毒,真菌,螺旋體,瘧原蟲,,一. 發(fā)熱激活物,（一）外致熱原：,,G+菌：葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、白喉桿菌 （致熱成分：全菌體+肽聚糖

6、+外毒素）,G－菌： 大腸桿菌、傷寒桿菌、淋球菌 等 （致熱成分：全菌體+肽聚糖+內(nèi)毒素）,分枝桿菌：結(jié)核桿菌 (致熱成分：全菌體+肽聚糖),1.細菌,一. 發(fā)熱激活物,,,,,金黃色葡萄球菌,A型溶血性鏈球菌,白喉桿菌,致熱成分：全菌體+肽聚糖+外毒素,腸毒素,（1）革蘭氏陽性菌,細菌,一. 發(fā)熱激活物,,紅疹毒素,白喉毒素,（2）革蘭氏陰性菌,大腸桿菌,淋球菌,致熱成分：,O-特

7、異側(cè)鏈核心多糖脂 質(zhì)A (Lipid A): 致熱性和毒性的主要成分,,細菌,一. 發(fā)熱激活物,,（全菌體+肽聚糖+內(nèi)毒素）,磷脂多糖(LPS)或稱內(nèi)毒素(ET),內(nèi)毒素（ET）的致熱特點：,b. 不易透過BBB：分子量大， 1000-2000kD,c. 機體對其致熱性可產(chǎn)生耐受性,d. 致熱潛伏期長,a. 耐熱性強: 干熱160℃2小時才能滅活; 蛋白酶不能破壞其致熱性,ET是最常見的外致熱原

8、,,,一. 發(fā)熱激活物,（一）外致熱原：,,G+菌：葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、白喉桿菌 （致熱成分：全菌體+肽聚糖+外毒素）,G－菌： 大腸桿菌、傷寒桿菌、淋球菌 等 （致熱成分：全菌體+肽聚糖+內(nèi)毒素）,分枝桿菌：結(jié)核桿菌 (致熱成分：全菌體+肽聚糖),1.細菌,一. 發(fā)熱激活物,,,,,致熱成分：全病毒體 + 血細胞凝集素,流感病毒,SARS病毒,severe

9、 acute respiratory syndrome,麻疹病毒感染,2.病毒：,,,,一. 發(fā)熱激活物,致熱成分：全菌體 + 莢膜多糖 + 蛋白質(zhì),口腔白色念珠菌感染,白色念珠菌,3.真菌：,,,,一. 發(fā)熱激活物,致熱成分：代謝裂解成分 + 外毒素,鉤端螺旋體,梅毒螺旋體,4.螺旋體：,,,一. 發(fā)熱激活物,致熱成分：裂殖子 + 瘧色素,間日瘧原蟲,瘧原蟲的裂殖子,5.瘧原蟲：,,,一. 發(fā)熱激活物,(二) 體內(nèi)產(chǎn)物,1、抗原抗體

10、復合物,——本膽烷醇酮,3、尿酸鹽結(jié)晶、硅酸鹽結(jié)晶,,2、類固醇,一. 發(fā)熱激活物,,（一）外致熱原,,發(fā)熱激活物,EP細胞,EP,體溫調(diào)定點上移,產(chǎn)熱↑ 散熱↓,體溫升高,,,,,,,,,第二節(jié) 病因和發(fā)病機制,,？,二、內(nèi)生致熱原（endogenous pyrogen,EP）,?,第二節(jié) 病因和發(fā)病機制,,,由發(fā)熱激活物激活產(chǎn)EP細胞 產(chǎn)生和釋放的能引起體溫升高的物質(zhì)。,發(fā)熱激活物,,EP,,白細胞介素-1（IL-1）

11、腫瘤壞死因子（ TNF ）干擾素（ IFN ）白細胞介素-6（ IL-6 ）,?,,內(nèi)生致熱原（ EP ）的產(chǎn)生和釋放的過程：,第二節(jié) 病因和發(fā)病機制,有2種方式,第一種方式 （在上皮細胞和內(nèi)皮細胞）,脂多糖（LPS）,+血清中的LPS結(jié)合蛋白（LBP）,可溶性CD14,,LPS--sCD14復合物,,,,細胞激活,EP,,,,,啟動細胞因子的基因表達 合成EP,,第二節(jié) 病因和發(fā)病機制,,第一種方式:

12、 （在上皮細胞和內(nèi)皮細胞）,,,,LPS--LBP--mCD14復合物,第二種方式： （在單核細胞或巨噬細胞）,,跨膜蛋白（TLR）,激活核轉(zhuǎn)錄因子,,激活細胞,內(nèi)生致熱原（ EP ）的產(chǎn)生和釋放的過程：,有2種方式,ET(LPS),內(nèi)生致熱原（EP）IL-1 TNF IFN IL-6,來源 G-細菌 單核、M? M? 淋巴 單核、M

13、?,成分 磷脂多糖 糖蛋白 蛋白質(zhì) 糖蛋白 糖蛋白,分子量1000～2000 17～17.5 17～25 15～17 21 （KD）,耐熱性 耐熱 不耐熱 不耐熱 不耐熱 不耐熱,致熱 雙峰熱 雙峰熱 小：單峰熱 單峰熱 單峰熱 大：雙峰熱,耐受性 產(chǎn)生 不產(chǎn)生 不產(chǎn)生 產(chǎn)生

14、不產(chǎn)生,內(nèi)毒素和內(nèi)生致熱原的比較,,,,,?,發(fā)熱激活物,EP細胞,EP,體溫調(diào)定點上移,產(chǎn)熱↑ 散熱↓,體溫升高,,,,,,,,,第二節(jié) 病因和發(fā)病機制,,？,？,？,三.發(fā)熱時的體溫調(diào)節(jié)機制,,第二節(jié) 病因和發(fā)病機制,,正調(diào)節(jié)中樞,負調(diào)節(jié)中樞,,視前區(qū)-下丘腦前部 (POAH),冷敏神經(jīng)元 興奮產(chǎn)熱熱敏神經(jīng)元 興奮散熱,中杏仁核，腹中膈，弓狀核,（一）體溫調(diào)節(jié)中樞,（MAN）,（VSA）,通過血腦屏障直接進入

15、,第二節(jié) 病因和發(fā)病機制,,三.發(fā)熱時的體溫調(diào)節(jié)機制,,（二）致熱信號傳入體溫調(diào)節(jié)中樞的途徑,通過下丘腦終板血管器（OVLT）,通過刺激迷走神經(jīng),EP,,,下丘腦終板血管器（OVLT）,,（三）發(fā)熱中樞調(diào)節(jié)介質(zhì),無論EP能否通過血腦屏障到達下丘腦，它們引起發(fā)熱都有一個潛伏期，提示EP需要通過一定作用方式才能引起發(fā)熱。,EP,調(diào)定點上移,,,,？,三. 發(fā)熱時的體溫調(diào)節(jié)機制,,EP,正調(diào)節(jié)介質(zhì),負調(diào)節(jié)介質(zhì),POAH,MAN、VSA,調(diào)

16、定點上移→體溫?,,,,,,,＋,－,（三）發(fā)熱中樞調(diào)節(jié)介質(zhì),,三. 發(fā)熱時的體溫調(diào)節(jié)機制,正調(diào)節(jié)介質(zhì),負調(diào)節(jié)介質(zhì),前列腺素E(PGE),Na+/Ca2+ ↑,環(huán)磷酸腺苷(cAMP),促腎上腺皮質(zhì)激素釋放素(CRH),一氧化氮(NO),精氨酸加壓素（AVP）,黑素細胞刺激素,脂皮質(zhì)蛋白-1,（三）發(fā)熱中樞調(diào)節(jié)介質(zhì),三. 發(fā)熱時的體溫調(diào)節(jié)機制,,前列腺素E (PGE) PGE→動物腦室→發(fā)熱，潛伏期比EP短 EP→發(fā)熱時，動

17、物CSF中PGE↑ PGE合成抑制劑解熱同時CSF中PGE水平↓,三. 發(fā)熱時的體溫調(diào)節(jié)機制,,Na＋/Ca2＋比值 腦室內(nèi)灌注Na＋→體溫↑， Ca2＋→體溫↓ EP→體溫中樞內(nèi)Na＋/Ca2＋比值↑→體溫↑,正調(diào)節(jié)介質(zhì),環(huán)磷酸腺苷 (cAMP),三. 發(fā)熱時的體溫調(diào)節(jié)機制,,發(fā)熱時，腦脊液中cAMP含量升高。,① 磷酸二酯酶（PDE）抑制劑--茶堿 腦內(nèi)cAMP↑的同時，EP的發(fā)熱效應↑；,②PDE

18、激活劑--尼克酸, 則有相反的效應；,③給動物注入二丁酰cAMP，動物迅速發(fā)熱。,EP→CSF中Na＋/Ca2＋比值↑→ cAMP↑→發(fā)熱,正調(diào)節(jié)介質(zhì),三. 發(fā)熱時的體溫調(diào)節(jié)機制,,促腎上腺皮質(zhì)激素釋放素（CRH）,一氧化氮（NO）,正調(diào)節(jié)介質(zhì),（四）熱限的存在,發(fā)熱時體溫很少會超過41 ºC，為什么？,發(fā)熱時，負調(diào)節(jié)中樞會釋放出某些內(nèi)源性降溫物質(zhì)，阻止體溫調(diào)定點無限上升，這類物質(zhì)被稱為負調(diào)節(jié)介質(zhì)。,三. 發(fā)熱時的體溫

19、調(diào)節(jié)機制,,機體存在一個調(diào)節(jié)機制, 阻止體溫無限上升。,負調(diào)節(jié)介質(zhì),精氨酸加壓素(AVP)：視上核與室旁核合成，投射至下丘腦腹隔區(qū)的神經(jīng)末梢釋放。,α-黑素細胞刺激素(α-MSH)：室旁核分泌CRH → a-MSH,,膜聯(lián)蛋白A1:又稱脂皮質(zhì)蛋白-1,主要存在腦、肺臟,三. 發(fā)熱時的體溫調(diào)節(jié)機制,,EP,正調(diào)節(jié)介質(zhì),負調(diào)節(jié)介質(zhì),POAH,MAN、VSA,調(diào)定點上移體溫↑,,,,,,,＋,－,發(fā)熱中樞調(diào)節(jié)介質(zhì),,三. 發(fā)熱時的體

20、溫調(diào)節(jié)機制,發(fā)熱激活物,EP細胞,EP,體溫調(diào)定點上移,產(chǎn)熱↑ 散熱↓,體溫升高,,,,,,,,,第二節(jié) 病因和發(fā)病機制,,？,發(fā)熱激活物,單核細胞,EP,下丘腦,體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點上移,Na+/Ca2+ ↑,cAMP ↑,PGE2 ↑,皮膚血管收縮,骨骼肌緊張、寒戰(zhàn),散熱↓,產(chǎn)熱↑,體溫上升,,,,,,,,,,,,,AVPα-MSH,,三. 發(fā)熱時的體溫調(diào)節(jié)機制,,（五）體溫調(diào)節(jié)的方式及發(fā)熱的時相,交感神經(jīng),運動神經(jīng),直接

21、、OVLT、迷走N,,體溫上升期(寒戰(zhàn)期)高溫持續(xù)期(高峰期,稽留期)體溫下降期(退熱期,出汗期）,,第二節(jié) 病因和發(fā)病機制,,（五）體溫調(diào)節(jié)的方式及發(fā)熱的時相,三.發(fā)熱時的體溫調(diào)節(jié)機制,,體溫上升期,癥狀：發(fā)冷惡寒、雞皮、寒戰(zhàn)和皮膚蒼白,,,,,體溫上升期,關(guān)系：體溫調(diào)定點上移，中心溫度<調(diào)定點,特點：產(chǎn)熱>散熱，體溫上升,,高峰期,癥狀：皮膚發(fā)紅、干燥，自覺酷熱,,,,,高峰期,關(guān)系：中心體溫與上升的調(diào)定點水平相

22、適應,特點：產(chǎn)熱與散熱在較高水平保持相對平衡,退熱期,癥狀：皮膚血管舒張、出汗,,,,,退熱期,關(guān)系：體溫調(diào)定點回降，中心溫度>調(diào)定點,特點：散熱>產(chǎn)熱，體溫下降,一、物質(zhì)代謝的改變,第三節(jié) 代謝與功能的改變,,,二、生理功能的改變,,三、防御功能的改變,,糖代謝：糖分解代謝↑，糖原貯備↓，乳酸↑,一、物質(zhì)代謝的改變,,脂肪代謝：脂肪分解↑，脂肪貯備↓，酮癥、消瘦,蛋白質(zhì)代謝：蛋白質(zhì)分解↑，負氮平衡,維生素代謝: 消耗增多

23、；特別是維生素B和C。,水、電解質(zhì)代謝:體溫上升期: 尿量明顯減少。 高熱持續(xù)期: 皮膚、呼吸道水分蒸發(fā)。 體溫下降期: 尿量恢復、大量出汗。,（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能改變,二、生理功能的改變,,神經(jīng)系統(tǒng)興奮性升高，高熱出現(xiàn)煩躁，譫忘，幻覺,小兒高熱→熱驚厥,熱驚厥:全身或局部肌肉抽搐。(大腦皮質(zhì)抑制，皮質(zhì)下中樞興奮性增強）,體溫超過39℃的急性發(fā)熱 年齡: 6月－6歲 時間

24、：高熱24h內(nèi)出現(xiàn) 比例：30%,熱驚厥的發(fā)生機制可能為： ①遺傳因素 ②腦缺氧 ③較高濃度的EPs具有致癲癇活性 ④高熱→部分敏感神經(jīng)元過度興奮→異常放電,（二）循環(huán)系統(tǒng)功能改變,體溫上升1℃，心率增加18次/min心率增加　〉150次/min，心輸出量反而下降心率過快+收縮力加強→增加心臟負擔寒戰(zhàn)期血管收縮→血壓↑；高溫持續(xù)期和退熱期，血管擴張→血壓↓。,二、生理功能的改變,,（二）心血

25、管系統(tǒng)功能改變,血溫↑→（+）呼吸中樞 呼吸中樞對CO2敏感性↑,,（三）呼吸功能改變,消化液分泌減少，各種消化酶活性降低,（四）消化功能改變,二、生理功能的改變,,代謝↑→ CO2 ↑,呼吸加強,,,,（一）抗感染能力的改變,三、防御功能的改變,,（三）急性期反應,（二）對腫瘤細胞的影響,一定高溫能滅活對熱比較敏感的微生物發(fā)熱時，免疫細胞功能加強發(fā)熱時，降低NK細胞的活性,（一）抗感染能力的改變,三、防御功能的

26、改變,,發(fā)熱→EP（IL-1，TNF，IFN）,（二）對腫瘤細胞的影響,腫瘤細胞生長受抑（對熱的耐受性差）,可殺滅或抑制 腫瘤細胞,,,三、防御功能的改變,,,急性期反應蛋白的合成↑ 白細胞計數(shù)↑ 血漿微量元素濃度的改變：Fe↓Zn↓Ca↑,,（三）急性期反應,三、防御功能的改變,,一.治療原發(fā)病二.發(fā)熱的一般處理： 對于不過高的發(fā)熱（ ＜40℃）又不伴有其它嚴重疾病者，可不急于解熱。 對于一般發(fā)熱

27、病例，主要應針對物質(zhì)代謝的加強和大汗脫水等情況，予以補充足夠的營養(yǎng)物質(zhì)、維生素和水。,第四節(jié) 防治的病理生理學基礎,,三.必須及時處理的病例：1.高熱：高于40℃或兒童熱驚厥發(fā)作。2.心臟病患者：心肌勞損或心肌梗死病人，發(fā)熱增加心臟負荷。3.妊娠期婦女：⑴早期：致畸胎 ⑵中，晚期 ：誘發(fā)心衰4.解熱措施⑴針對傳染性和炎癥性發(fā)熱的原因 采用抗生素或磺胺類藥⑵阻止或抑制EP的生成和分泌

28、 糖皮質(zhì)激素、AVP（精氨酸加壓素）,典型病例,主述：患兒，女，2歲。因咽痛、發(fā)熱3天，全身抽搐0.5h入院?，F(xiàn)病史：3天前上午，患兒畏寒，訴“冷”，出現(xiàn)“雞皮疙瘩”和寒戰(zhàn)，皮膚蒼白。當晚體溫增高，煩躁，哭訴頭痛、喉痛。次日，患兒思睡，偶有惡心、嘔吐。尿少、色深。入院前0.5h突起全身抽搐而急送入院。,查體：T 41?C,P 116次/分,BP 100/60mmHg,R 26次/分。嗜睡，面紅?？诖礁稍铮什棵黠@充血，雙側(cè)扁桃體腫大（

29、++）。頸軟。雙肺呼吸音粗糙。,實驗室檢查：WBC 17.4?109/L（N 4—10 ?109/L），分葉80%。HCO3- 17.94mmol/L。 入院后立即物理降溫，輸液，糾酸及抗生素等治療。1h后大量出汗，體溫降至38.4 ?C。住院4天痊愈出院。,本章思考,1.發(fā)熱、過熱、發(fā)熱激活物和內(nèi)生致熱原等的概念？2.發(fā)熱與過熱的區(qū)別有哪些？3.發(fā)熱激活物進入體內(nèi)引起體溫升高的主要環(huán)節(jié)？4.發(fā)熱可分哪幾期？各期的熱代謝有何