糖尿病與胰島素

1、,,,,,,,,,,糖胰尿島病素與,2,糖尿病: 全球面臨的威脅,,,,1型 2型共計(jì),3.5 115118,4.4 147151,5.5215221,1995,2000,2010,,,,百萬(wàn),3,糖尿病(diabetes mellitus)： 由遺傳、環(huán)境等因素所致體內(nèi)胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足引起的代謝性疾病。主要臨床癥狀為： 多尿、多飲、多食、消瘦(三多一少)。,4,糖尿病確診時(shí)已有半數(shù)患

2、者存在并發(fā)癥,糖尿病視網(wǎng)膜病變成年人致盲的首要原因１,糖尿病腎病終末期腎病的首要原因2,心血管疾病糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4,卒 中危險(xiǎn)性增加2-4倍3,糖尿病神經(jīng)病變導(dǎo)致非創(chuàng)傷性下肢截肢手術(shù)的主要原因5,,,,,,,,,,,,外周血管病變導(dǎo)致非創(chuàng)傷性下肢截肢手術(shù)的主要原因5,5,,妊娠期才發(fā)現(xiàn)或才被診斷的糖尿病或糖耐量異常,,胰島細(xì)胞功能的遺傳缺陷胰島素作用的遺傳缺陷內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病感染、

3、藥物或化學(xué)物質(zhì)等,臨床分型,6,與非糖尿病人群相比：,? 死亡率 高2-3倍? 心腦血管疾病 高2-3倍? 失明 高10倍 下肢潰瘍及截肢 高20倍 在美國(guó)，糖尿病腎病占尿毒癥病人的25%，占西方國(guó)家終末期腎病的首位。 給個(gè)人和社會(huì)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失。,7,治 療 原

4、 則,原則：早期治療、長(zhǎng)期治療、綜合治療、治療措施個(gè)體化 國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）提出糖尿病現(xiàn)代治療的5個(gè)要點(diǎn)：糖尿病教育、飲食控制、運(yùn)動(dòng)治療、血糖監(jiān)測(cè)、藥物治療治療目標(biāo)： 糾正代謝紊亂，消除糖尿病及其相關(guān)問(wèn)題的癥狀，防止或延緩并發(fā)癥的發(fā)生，延長(zhǎng)壽命，降低病死率，提高生活質(zhì)量。,8,常用藥物治療特點(diǎn),9,一.胰島素(Insulin) 胰島 A細(xì)胞分泌：胰高血糖素 B細(xì)胞分泌：

5、胰島素 D細(xì)胞分泌：生長(zhǎng)抑素 相互產(chǎn)生旁分泌調(diào)節(jié)。,10,環(huán)境因素,遺傳因素,免疫紊亂,HLAII類基因-DR3和DR4DQA-52Arg(+) DQB-57Asp(-),病毒感染（柯薩奇）某些食物、化學(xué)制劑,胰島B細(xì)胞免疫性損害GAD、ICA、IAA等（+）,,,,,,,,1型糖尿病,胰島B細(xì)胞進(jìn)行性廣泛破壞達(dá)90%以上至完全喪失,,,,1型糖尿病,11,[藥理作用]

6、 1.代謝作用①.糖代謝：促葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)、有氧氧化、無(wú)氧 酵解、糖原合成，抑制糖原分解、 異生→血糖↓；②.脂肪代謝：促合成、抑分解→游離脂肪酸↓， 酮體↓；③.蛋白質(zhì)代謝：促氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)、蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解；④.促K+內(nèi)流，提高細(xì)胞內(nèi)K+濃度。,12,2.促生長(zhǎng)作用： 結(jié)構(gòu)似生長(zhǎng)因子，對(duì)胎兒生長(zhǎng)，組織修復(fù)或再生尤為重要，與其促進(jìn)蛋白質(zhì)、脂肪、核酸等合成有關(guān)。 作用機(jī)制：

7、通過(guò)與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合發(fā)揮作用。 受體：兩個(gè)a亞單位 膜外 含Insulin結(jié)合部位 兩個(gè)ß亞單位 跨膜蛋白 有TPK活性 Insulin與a亞單位結(jié)合→ 激活ß亞單位TPK活性→ 受體及胞內(nèi)受體底物的酪氨酸殘基磷酸化→ 通過(guò)G蛋白激活磷脂酶C,產(chǎn)生第二信使（IP3 ) →發(fā)揮效應(yīng)與受體的親和力可受氫化可的松、生長(zhǎng)激素等影響。[體內(nèi)過(guò)程] p.

8、o.被破壞。 注射給藥不同制劑不同。,13,14,加入堿性蛋白和鋅，可降低其溶解度，提高穩(wěn)定性，延長(zhǎng)作用時(shí)間，制成中效及長(zhǎng)效制劑。,15,[臨床應(yīng)用] 1. 糖尿病 各型均有效。 ①Ⅰ型；②飲食及口服藥物不能控制的Ⅱ型（重癥） ③酮癥酸中毒時(shí)；④ 合并感染、應(yīng)激時(shí)；⑤ 全胰腺 切除引起的繼發(fā)性糖尿病。2.細(xì)胞內(nèi)缺K+（GIK） 防治心梗時(shí)心律失常。[不良反應(yīng)]1.血糖過(guò)低 嚴(yán)重：低血糖昏迷，處置不當(dāng)可

9、致死。2.過(guò)敏 一般輕微、短暫，偶致過(guò)敏性休克。3.胰島素耐受（抵抗性） 急性：多見(jiàn)于應(yīng)激時(shí)，抗胰島素物質(zhì)增加。 慢性：體內(nèi)生成胰島素抗體。4. 脂肪萎縮（注射部位，女>男）。應(yīng)用高純度反應(yīng)↓,16,胰島素,給藥方式,常用劑型,給藥方案,短 效中 效長(zhǎng) 效,皮 下肌 肉靜 脈,初期使用或急需控制的患者多用短效，病情穩(wěn)定后用中效或長(zhǎng)效,,,,,,,1型糖尿病,17,產(chǎn)品名

10、 生產(chǎn)廠家 種屬來(lái)源 包裝(U/瓶)短效胰島素中性胰島素(RI) 上海生物制藥廠 豬 400 U/瓶常規(guī)優(yōu)泌林 禮來(lái) 人 400 U/瓶(Humulin

11、-R) (人工合成)諾和靈-R 諾和諾德 人 400 U/瓶(Actrapid-P) (人工合成)諾和靈-R

12、 諾和諾德 人 150 U/瓶(筆專用) (人工合成)Lispro 禮來(lái) 人 400 U/瓶中效胰島素中效優(yōu)泌林

13、 禮來(lái) 人 400 U/瓶(Humulin-N) (人工合成)諾和靈-N 諾和諾德 人 400 U/瓶(Pro

14、taphane) (人工合成)諾和靈-N 諾和諾德 人 150 U/瓶(筆專用) (人工合成)NPH

15、 徐州生化制藥廠 豬 400 U/瓶,18,產(chǎn)品名 生產(chǎn)廠家 種屬來(lái)源 包裝(U/瓶)長(zhǎng)效胰島素精蛋白鋅胰島素 徐州生化制藥廠 豬 400 U/瓶(PZI)混合胰島素70/30優(yōu)泌林

16、 禮來(lái) 人 400 U/瓶(Humulin 70/30) (人工合成)諾和靈-M 諾和諾德 人 400 U/瓶(Mixtard)

17、 (人工合成)諾和靈-M 諾和諾德 人 150 U/瓶(筆專用) (人工合成),19,,1型糖尿病,胰島素,20,胰島素泵（insulin

18、 pump）,,21,22,二.口服降血糖藥 1.磺酰脲類：甲磺丁脲，氯磺百脲，格列本脲，格列波脲[藥理作用與機(jī)制] ①.降血糖：對(duì)功能尚存者促B細(xì)胞釋放Insulin；增強(qiáng)其作用（降低代 謝）；久用促生長(zhǎng)抑素釋放，使胰高血糖素↓。 ②.抗利尿：氯磺丙脲有此作用，可用于尿崩癥。 ③.影響凝血功能：格列本脲，格列波脲：降低血小板粘附力；刺激纖溶酶原的合成，降低微血管對(duì)血管活性胺類的敏感性→預(yù)防、減少并發(fā)癥。,2型糖尿

19、病,23,新診斷的2型糖尿病患者,飲食控制、運(yùn)動(dòng)治療,超重/肥胖,非肥胖,二甲雙胍或格列酮類或α-糖苷酶抑制劑,磺脲類或格列奈類或雙胍類或α-糖苷酶抑制劑,以上兩種藥物之間的聯(lián)合,磺脲類或格列奈類+ α-糖苷酶抑制劑或雙胍類或磺脲類/格列奈類+格列酮類*,血糖控制不滿意,血糖控制不滿意,血糖控制不滿意,非藥物治療,口服單藥治療,口服藥間聯(lián)合治療,,,,,,,,,2型糖尿病的治療方案,24,2型糖尿病,口服降糖藥服用時(shí)間,磺 酰

20、 脲 類,飯前30分鐘服用,雙 胍 類,飯后服用,?-糖苷酶抑制劑,進(jìn)食同時(shí)服用,噻唑烷二酮類,早餐前后均可服藥,,,,,,,,,,,25,[體內(nèi)過(guò)程] 口服吸收好，2-6h達(dá)峰濃度，血漿蛋白結(jié)合率高，格列美脲達(dá)99.5%，肝代謝、腎排。除氯磺丙脲外，消除快。氯磺丙脲大部分原形腎排。易蓄積。,26,[臨床應(yīng)用]  1.糖尿?。阂葝u素功能未全喪失的輕、中度病人。 2.尿崩癥（氯磺丙脲）。[不良反應(yīng)]

21、 胃腸、肝損傷（氯磺丙脲更易發(fā)生），定期查肝功。 低血糖，老年、肝腎功能不良者易發(fā)生。少數(shù)：過(guò)敏、共濟(jì)失調(diào)、白細(xì)胞減少，血小板減少等。長(zhǎng)效制劑→突發(fā)性嚴(yán)重低血糖→死亡，不可逆腦損傷，需反復(fù)注射GS解救。[相互作用] 蛋白結(jié)合率高，故與Aspirin、磺胺、保泰松、青霉素、消炎痛、香豆素等合用因競(jìng)爭(zhēng)蛋白而作用增強(qiáng)。 酶誘導(dǎo)劑，抑制劑也影響本類藥作用。氯磺丙脲可與有機(jī)酸競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌排泄。,27,2.雙胍類： 二甲雙胍（甲福明

22、、降糖片）丁雙胍（丁福明）； 苯乙雙胍（苯乙福明、降糖靈） —有些國(guó)停用。 [藥理作用] 僅降糖尿病患者血糖，對(duì)正常人無(wú)影響。  ①. 促組織攝取葡萄糖糖；②. 增加無(wú)氧酵解； ③. 減少腸道GS吸收；④.減少肝內(nèi)糖異生； ⑤.增強(qiáng)胰島素作用；⑥.拮抗胰高血糖素。 二甲雙胍還能降低高血脂病人甘油三酯、膽固醇、LDL\VLDL.,28,[臨

23、床應(yīng)用] 用于輕、中度NIDDM，特別是有胰島素抵抗的肥胖患者。也可與胰島素及/或磺酰脲類合用于中、重度病人→ 增強(qiáng)療效，減少胰島素用量。 [不良反應(yīng)] 一般：口臭，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高。抑制VB12 吸收→巨幼紅細(xì)胞貧血。 嚴(yán)重：乳酸性酸中毒，酮尿。 禁用于：肝、腎功能不良，慢性心、肺功能不全，重度貧血，尿酮體陽(yáng)性者。 苯乙雙胍控制使用（每日不超過(guò)75mg）。,29,3.α-葡萄糖苷酶抑制劑—

24、—新型口服降糖藥 阿卡波糖（acarbose)，伏格列波糖(voglibose)[藥理作用]在小腸競(jìng)爭(zhēng)抑制α-葡萄糖苷酶→延緩GS產(chǎn)生→血糖↓ [臨床應(yīng)用] 輕，中度Ⅱ型病人，單用→餐后血糖值↓，波動(dòng)↓。 用胰島素，磺酰脲治療效果不佳時(shí)，可加用本藥。[不良反應(yīng)] 產(chǎn)氣→腹脹，噯氣，排氣增加。慎用或禁用于：潰瘍病，腸道炎癥，孕婦，乳婦。 本身不宜低血糖，但與其他降糖藥合用→協(xié)同降糖→低血糖，需補(bǔ)GS。,30,4.

25、胰島素增敏劑：一類新型的治療糖尿病的藥物。 羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone) 恩格列酮(englitazone)、環(huán)格列酮(ciglitazone) 1.降血糖 改善胰島素抵抗性，降低血糖、三酰甘油，提高肌肉、脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性。機(jī)制未明，可能是過(guò)氧化物增殖體活性γ受體的激活劑。 2.改善脂肪代謝紊亂 糾正胰島素抵抗者的脂質(zhì)代謝異常。降低血中游離脂肪酸、三酰甘油、提高H

26、DL.用于他藥療效不佳的Ⅱ型病人，尤胰島素抵抗者，單用或與磺脲類或胰島素合用。 不良反應(yīng)少，低血糖發(fā)生率低,31,第二、三代磺脲類藥物的種類和作用特點(diǎn),名 稱 半衰期 峰 值 作用時(shí)間 最大劑量 腎臟排泄 (h) (h) (h) (mg) (%)格列本脲 2-4 4 20-24 20 50

27、格列吡嗪 1-5 1-2 12-14 30 89格列齊特 6-15 3-6 10-15 320 80格列波脲 1.5 2-3 8-12 100 70格列喹酮 1.5 2-3 4-6 180 5格列美脲 4-7