鉑類藥物的作用機(jī)理鉑類代表藥物順鉑卡鉑奧沙利鉑

1、靶向性抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)與合成,答辯人：劉朋興指導(dǎo)老師：高清志 教授日期：2013-05-23,Design and Synthesis of Antitumor Agents with Molecular Targeting,背景,腫瘤,定義及分類惡性腫瘤的生長(zhǎng)特點(diǎn)腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移惡性腫瘤的治療,鉑類抗癌藥的作用機(jī)理： 鉑類抗癌藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后水解成水合物,該水合物進(jìn)一步去質(zhì)子化生成羥基化的配位離子,這些配位離子

2、在體內(nèi)與DNA 的兩個(gè)鳥嘌呤堿基N27位絡(luò)合成一個(gè)封閉的五元螯合環(huán),擾亂DNA的復(fù)制,使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止,阻止細(xì)胞分裂，達(dá)到抗腫瘤效果。,鉑類藥物的作用機(jī)理,鉑類代表藥物,順鉑 卡鉑 奧沙利鉑,,,,優(yōu)點(diǎn)：1 抗癌作用強(qiáng)，抗癌活性高 2 與其它抗癌藥物少交叉耐藥性，有利于臨床的聯(lián)合用藥 3 化學(xué)

3、穩(wěn)定性好 缺點(diǎn)：毒副作用包括腎毒性、骨髓抑制、消化道反應(yīng)和神經(jīng)毒性等,藥物分子設(shè)計(jì)理念,癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和繁殖需要大量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，而營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞要通過專門的運(yùn)輸通道，通過給藥物分子接入營(yíng)養(yǎng)分子將其帶入癌細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)藥物在癌細(xì)胞內(nèi)聚集達(dá)到一定濃度導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。,Tumor cell,藥物分子設(shè)計(jì)理念,A B : drug, S : sugar, S : sugar specific transporter,,,Linker cle

4、avageand drug release,,,,A,B,A,B,A,A,B,B,B,A,,,,藥物分子設(shè)計(jì)理念,逆向合成路線：,實(shí)驗(yàn)部分,實(shí)驗(yàn)部分,結(jié)果與討論,結(jié)果與討論,為了評(píng)價(jià)本課題所設(shè)計(jì)合成的鉑類抗腫瘤藥物的水溶性，對(duì)已得到的目標(biāo)化合物在水中的溶解度進(jìn)行了測(cè)定，并與順鉑、卡鉑和奧沙利鉑進(jìn)行了比較，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下：,結(jié)果與討論,為了評(píng)價(jià)新化合物腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性，用6種人體腫瘤細(xì)胞對(duì)新化合物進(jìn)行了體外MTS毒性評(píng)價(jià)，IC50來評(píng)價(jià)

5、藥物的細(xì)胞毒性。,結(jié)果與討論,,為了評(píng)價(jià)新化合物的靶向性，驗(yàn)證藥物是通過葡萄糖特異性載體進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，在進(jìn)行細(xì)胞毒性試驗(yàn)時(shí)加入葡萄糖特性載體抑制劑phlorizin，測(cè)定IC50變化。,結(jié)果與討論,為了評(píng)價(jià)本文新合成的化合物的安全性，用免疫缺陷的BALB/c裸鼠對(duì)新化合物做了急性毒性實(shí)驗(yàn)。測(cè)定藥物的最大耐藥量（MTD）和半數(shù)致死量(LD50),謝謝！,本課題是在高老師的悉心指導(dǎo)下完成的，在此表示衷心的感謝，同時(shí)感謝黃老師、唐老師和杜老師