晚期胰腺癌治療進(jìn)展

1、晚期胰腺癌治療進(jìn)展,廣東省人民醫(yī)院 廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤中心 腫瘤內(nèi)科馬 冬,流行病學(xué)：常見腫瘤，發(fā)病率東西方日趨相似,2012年美國胰腺癌發(fā)病率 13.94/10萬，男性略高于女性，在男性和女性中均為第10大高發(fā)癌癥，死亡率居第四位 在中國，胰腺癌發(fā)病率居8~9位，死亡率居5~6位上海市胰腺癌粗發(fā)病率男性 15.94/10萬，女性 13.47/10萬，分別列中國人高發(fā)癌癥第6、7位,1. Cancer Stati

2、stics 2012, CA Cancer J Clin, 2012,62:10-29; 2. 2012上海國際胰腺癌論壇,2012上海國際胰腺癌論壇,胰腺癌國內(nèi)現(xiàn)狀,中國抗癌協(xié)會(huì)胰腺癌專業(yè)委員會(huì)14家大醫(yī)院 2340例 1年生存率54.36% 3年生存率13.47% 5年生存率8.47%,J Clin Oncology 2003,胰腺癌早診困難，預(yù)后差,1. Geer RJ, et al. Am J Surg, 19

3、93;165:68-72; 2. Willett CG, et al. J Clin Oncol, 2005,23:4538-45,中位 OS 6 個(gè)月,,轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療：突破少、手段有限，吉西他濱到目前為止仍為標(biāo)準(zhǔn)一線化療,1997 年之前，5-FU 是僅有的有效化療藥物，與 BSC 相比能延長生存1,2；但 5-FU 聯(lián)合方案并沒能進(jìn)一步延長生存1997 年的一項(xiàng) III 期研究顯示3，吉西他濱與 5-FU 相比顯著提高 OS

4、，由此之后的十多年，吉西他濱是為胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療,1. Sultana et al. JCO, 2007, 25: 2607-15; 2. Yip et al. Cochrane Database Syst Rev, 2006, 19: 3; 3. Burris et al. JCO, 1997,15:2403-13,,,吉西他濱 vs 5-FU 治療不可切除胰腺癌,吉西他濱組 vs 5-FU 組臨床獲益率（CBR） : 23

5、.8% vs 4.8% (P = .002)中位生存時(shí)間（MST）: 5.7 vs 4.4 months (P = .003)1年生存率（1YRS）: 18% vs 2% (P = .0009),Burris HA, et al. J Clin Oncol. 1997;15:2403-2413.,,吉西他濱療效顯著優(yōu)于5-FU，吉西他濱成為晚期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療,1997-2010.04 III期 RCT,Gemc

6、itabine,mOS,轉(zhuǎn)移性胰腺癌非常難治且化療療效甚差:▼ 單藥吉西他濱中位生存 5-7 月[1–4]▼ 一年生存率接近20% [1–3]▼ 化療有效率4-17% [1–4]▼ 中位無進(jìn)展生存(mPFS)大約3 個(gè)月[1–4]▼ 單藥吉西他濱能夠改善晚期胰腺癌的QOL,1. Oettle H et al. Ann Oncol 2005;16:1639–45. 2. Louvet C et al. J Clin

7、 Oncol 2005;23:3509–16.3. Rocha Lima CM et al. J Clin Oncol 2004;22:3776–83.4. Karasek P et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:581–6.,GENCITABINE固定劑量輸注速率(FDR),Poplin，ASCO，2006,以吉西他濱為基礎(chǔ)聯(lián)合化療的研究,ONCOLOGY REPORTS 2010; 23:

8、 1183-1192.,,,,,,( p=0.08),5.3 vs 3.8( p=0.004),23RCTs n=5886,Banu E, et al. Drugs Agling, 2007; 24(10):865-879,,,Xie DR, JJCO, 2010;40(5):432-441,18RCTs n=4282,聯(lián)合鉑類和卡培他濱對KPS 90-100的人群可能有小的獲益,吉西他濱聯(lián)合新的細(xì)胞毒性藥物進(jìn)一步提高療效

9、？吉西他濱之外的新化療藥物、方案的探索？靶向藥物？個(gè)體化治療,Nab-paclitaxel白蛋白結(jié)合型紫杉醇,I/II期研究: nab-paclitaxel聯(lián)合吉西他濱顯示出臨床獲益CR 2%; PR 24%; SD 41% 中位OS: 9 mSPARC表達(dá)與緩解率提高相關(guān): 29% SPARC 陽性， RR 75%; mPFS: 6.2m 71% SPARC 陰性， RR 26%;

10、 mPFS: 4.8m (p=0.03)沒有對照組(N=49)，尚不具備完全說服力可能存在患者的選擇、其他偏倚,Von Hoff DD, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15 Suppl): Abstract 4525.,,,利用獨(dú)特的納米技術(shù)使疏水性紫杉醇與白蛋白結(jié)合，無需使用有毒溶劑利用了白蛋白天然的獨(dú)特轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制(gp60-窖蛋白-SPARC)，使紫杉醇更多分布于腫瘤組織，達(dá)到更高的腫瘤細(xì)胞

11、內(nèi)濃度，對腫瘤組織具有主動(dòng)靶向作用。,白蛋白,紫杉醇,納米白蛋白紫杉醇顆粒,2D概念圖,白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Abraxane）：第一個(gè)基于納米技術(shù)平臺無需溶劑的新一代紫杉醇靶向制劑,平均粒徑130nm （50-150nm）,白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于胰腺癌：臨床前研究1,2,人類胰腺癌細(xì)胞被移植到裸鼠上，然后分四組治療：對照、A(Abraxane)、G (Gemcitabine)、A+G。A、G、A+G 組的腫瘤退縮率分別為 24%, 36

12、% 和 55%。A+G 組的腫瘤內(nèi)吉西他濱濃度較單獨(dú) G 治療組升高 2.8 倍1,A + G 治療消除基質(zhì)纖維增生的特性得以證實(shí)：癌性增生腺體“背靠背”排列，中間僅有膠原束相隔1與吉西他濱 (Gem) 具有協(xié)同作用：下調(diào)Gem的降解酶2,1. Von Hoff DD, et al. J Clin Oncol. 2011;29:4548-4554. 2. Frese KK, et al. Cancer Discov. 2012;

13、2:260-269.,白蛋白結(jié)合型紫杉醇(Abraxane) 聯(lián)合吉西他濱 對比單藥吉西他濱，顯著延長了轉(zhuǎn)移性胰腺癌的生存期。白蛋白結(jié)合型紫杉醇 (Abraxane) 聯(lián)合吉西他濱成為轉(zhuǎn)移性胰腺癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一。,2013 ASCO GI 公布了MPACT研究結(jié)果,,1:1, 根據(jù) by KPS, 地區(qū), 肝轉(zhuǎn)移分層,計(jì)劃入組 N = 842IV 期未經(jīng)針對轉(zhuǎn)移性疾病的治療KPS ≥ 70 可測量疾病總膽紅

14、素 ≤ ULN,納米白蛋白紫杉醇 125 mg/m2 IV 每周一次，連用3周歇一周+吉西他濱1000 mg/m2 IV qw 3/4 weeks,吉西他濱1000 mg/m2 IV 每周一次，連用7周歇一周然后每周一次，連用3周歇一周,主要終點(diǎn): OS次要終點(diǎn):獨(dú)立評估的 PFS 和 ORR (RECIST)安全性和耐受性 CTCAE v3.0,發(fā)生 608 次事件時(shí)，可提供 90% 的

15、效能檢測 OS 的 HR = 0.769 (雙側(cè) α = 0.049)一次無效性中期分析治療直至進(jìn)展每 8 周進(jìn)行 CT 掃描,CT, computed tomography; KPS, Karnofsky performance status; NCI CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; RECIST,

16、Response Criteria In Solid Tumors; ULN, upper limit of normal.,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic

17、Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,MPACT：研究設(shè)計(jì),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

18、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,共 151 家中心在 2009 年 5 月 8 日至 2012 年 4 月 17 日期間入組了 861 例患者,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study o

19、f Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; Janua

20、ry 24-26; San Francisco, CA.,III 期研究 MPACT (CA046),,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcin

21、oma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,,Gem, gemcitabine; KPS, Karnofsky performance status; nab-P, nab-paclita

22、xel.,基線特征,,,,,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract

23、LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,總生存,,6.7m,8.5m,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus

24、 Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.

25、,生存率,,,CA19-9, carbohydrate antigen 19-9; Gem, gemcitabine; KPS, Karnofsky performance status; nab-P, nab-paclitaxel; ULN, upper limit of normal.,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekl

26、y nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-2

27、6; San Francisco, CA.,OS – 亞組分析,,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas

28、 (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,獨(dú)立評估的 PFS,,3.7m,5.5m,,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of

29、Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January

30、 24-26; San Francisco, CA.,CA19-9, carbohydrate antigen 19-9; Gem, gemcitabine; KPS, Karnofsky performance status; nab-P, nab-paclitaxel; ULN, upper limit of normal.,獨(dú)立評估的 PFS , 亞組,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al.

31、Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal C

32、ancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,a Includes CR + PR + SD ≥ 16 weeks.CR, complete response; Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel; PR, partial response; SD, stable disease.,緩解率,,,Von Hoff DD, Er

33、vin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at

34、: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel.,治療暴露,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel pl

35、us Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, C

36、A.,a Based on lab values. b Based on investigator assessment of treatment-related events. C Grouped term.AE, adverse event, Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel.,安全性,,,,,,結(jié)論,MPACT 是一項(xiàng)在社區(qū)性和學(xué)術(shù)性醫(yī)療中心一起進(jìn)行的大型、國際性臨床研究 納米白蛋

37、白紫杉醇 + 吉西他濱組的 OS 優(yōu)于吉西他濱:整條生存曲線均顯示生存的改善 (所有時(shí)間點(diǎn))中位 OS: 8.5 vs 6.7 月; HR 0.72; P = 0.000015長期生存率:1 年: 增加 59% (35% vs 22%)2 年: 翻倍 (9% vs 4%)PFS、ORR 及其他療效終點(diǎn)均顯著提高; 在所有亞組中的獲益一致未增加嚴(yán)重危及生命的毒性; AE發(fā)生率可接受、可管理納米白蛋白紫杉醇 + 吉西他濱是轉(zhuǎn)

38、移性胰腺癌的一項(xiàng)新標(biāo)準(zhǔn)治療, 優(yōu)于吉西他濱單藥，并可能成為更多新療法的基礎(chǔ),Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pan

39、creas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱用于中國晚期胰腺癌患者的 I/II 期研究,白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱用于中國晚期胰腺癌患者的 I/II 期研究,Abraxane (80 mg

40、/m2 、100 mg/m2、120 mg/m2)；吉西他濱 1000 mg/m2, d1, 8，每 21 天為一個(gè)周期,,,最常見3/4級AE：中性粒細(xì)胞減少(9.52%)，血小板減少(4.76%)，周圍神經(jīng)病變(4.76%)。120mg/m2組 ： PFS 5.23月，OS 12.17月。,白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱用于中國晚期胰腺癌患者的 I/II 期研究,結(jié)論白蛋白結(jié)合型紫杉醇 (120 mg/m2) 聯(lián)合吉西他濱（1

41、000mg/m2，d1,8, 21d/cycle）在中國患者中具有良好的安全性和很高的抗腫瘤活性, 以上劑量可能是適合中國晚期胰腺癌患者的劑量。,S-1 的 GEST 研究:,NR: No record; PFS: Progression-free survival; OS: Overall survival.,NR: No record; PFS: Progression-free survival; OS: Overall sur

42、vival.,分層因素: ?轉(zhuǎn)移性 vs. 局部晚期 ?研究中心,R,n=834,*根據(jù)體表面積（BSA）, BSA =1.5,Gem (n=277)1000 mg/m2 d1, 8, 154周重復(fù),S-1 (n=280)80, 100, 120 mg*/body d1-286周重復(fù),Gem + S-1 (n=277)GEM: 1000 mg/m2 d1, 8S-1: 60, 80, 100 mg*/body d1

43、-143周重復(fù),,不可切除的晚期胰腺癌,優(yōu)效性比較： GEM + S-1 vs GEM非劣效性比較：S-1 vs Gem主要終點(diǎn)： OS次要終點(diǎn)：PFS, ORR, 不良反應(yīng)、生活質(zhì)量,PFS和RR,T. Loka et al. 2011 ASCO abstr LBA 4007,,優(yōu)效性：Gem vs. GSGS聯(lián)合化療沒有顯著延長OS,非劣效性：Gem vs. S-1S-1不劣于Gem,主要終點(diǎn)：OS,T. Loka et

44、 al. 2011 ASCO abstr LBA 4007,GEST：結(jié)論,S-1單藥治療的OS不劣于Gem單藥首個(gè)證實(shí)總生存非劣效性的III期研究S-1的緩解率較高 ( 21% )GS聯(lián)合化療顯著提高RR、PFS，但是OS沒有提高GS化療可能帶來更好的生活質(zhì)量,T. Loka et al. 2011 ASCO abstr LBA 4007,NR: No record; PFS: Progression-free surviv

45、al; OS: Overall survival.,Prodige –ACCORD 11 研究設(shè)計(jì),NR: No record; PFS: Progression-free survival; OS: Overall survival.,主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：ORR，毒副反應(yīng)，PFS，QoL,轉(zhuǎn)移性胰腺癌（N=342）:一線治療18-75歲PS評分0-1可測量病灶總膽紅素>1.5UNL,隨機(jī)分組,,,分層

46、因素:CenterPS評分 (0 vs 1)腫瘤部位(胰頭 vs 胰體尾),非含GEM三藥聯(lián)合治療：生存的突破？,N Engl J Med. 2011 ，364(19):1817-1825, T Conroy, et al.,非含GEM三藥聯(lián)合治療—生存的突破？,FOLFIRINOX 聯(lián)合化療總生存達(dá) 11.1m,與單藥比 明顯改善mOS 11.1m vs 6.8m (p ＜ 0.001),ASCO 2010 –

47、T. Conroy, et al. Abstract # 4010,N Engl J Med. 2011 ，364(19):1817-1825, T Conroy, et al.,NR: No record; PFS: Progression-free survival; OS: Overall survival.,NR: No record; PFS: Progression-free survival; OS: Overall s

48、urvival.,非含GEM三藥聯(lián)合治療：生存的突破？,N Engl J Med. 2011 ，364(19):1817-1825, T Conroy, et al.,FOLFIRINOX 方案 ACCORD 11研究結(jié)論,NR: No record; PFS: Progression-free survival; OS: Overall survival.,NR: No record; PFS: Progression-free su

49、rvival; OS: Overall survival.,FOLFIRINOX 方案的3/4級粒缺性發(fā)熱的發(fā)生率提高（5.4%），需加強(qiáng)管理FOLFIRINOX方案毒性更大，但仍屬可控明顯改善了 PFS (降低53%進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)）和OS(11.1個(gè)月，HR 0.57, p<0.0001)FOLFIRINOX方案可作為PS 0-1，總膽紅素<1.5ULN轉(zhuǎn)移性胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案,,N Engl J Med. 201

50、1 ，364(19):1817-1825, T Conroy, et al.,目前唯一證實(shí)有效的靶向藥：厄洛替尼,Gemcitabine 1000 mg/m2 plusErlotinib 100/150 mg(n = 285),Gemcitabine 1000 mg/m2 plusplacebo(n = 284),接受一線治療的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者(N = 569),,,,分層因素包括中心， ECOG ，PS (0/1

51、 vs 2)，分期,NCI of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG): Phase III PA.3 研究,Morore MJ, et al. JCO, 2007, 25:1960-66,吉西他濱聯(lián)合靶向藥物 厄羅替尼 100mg Cohort,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HR: 0.8195% CI: 0.67-0.98P = .03,0,20,40,60,80,100,月,

52、0,6,12,18,24,%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,10,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,月,5,15,,,,HR: 0.7795% CI: 0.64-0.92P = .004,6.37 m,5.95 m,OS,PFS,3.75 m,

53、3.55 m,23%,17%,Moore MJ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1960-1966.,吉西他濱聯(lián)合靶向治療,Philip PA, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3605-3610.Kindler HL, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3617-3622.Vervenne W et al; J Clin Oncol 2009,2

54、7(13):2231-2237.,4 A. Goncalves, et al. 2011 ASCO abstr 4028,HOWARD BURRIS III，et al. The Oncologist 2008;13:289–298,Buanes et al. ASCO 2009 – Abstract # 4601,GV1001端粒酶肽疫苗,吉西他濱聯(lián)合靶向治療,靶向藥物治療胰腺癌之困惑,胰腺癌是一種常見分子生物學(xué)變異的惡

55、性腫瘤90%存在K-RAS基因突變：tipifarnib 法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑90% 存在EGFR 過表達(dá)：TKI，EGFR單抗50%存在P53突變P16基因85%發(fā)生突變，15%表觀遺傳學(xué)沉默SMAD4基因有50%發(fā)生突變但是為什么大多數(shù)相應(yīng)靶向藥物無效，甚至多個(gè)靶向藥物聯(lián)合也無效呢？,可能的原因胰腺癌纖維基質(zhì)成分多，癌細(xì)胞散在，藥物不容易到達(dá)靶點(diǎn)： MMPIs 馬立馬司他、BAY 12?9566同一胰腺癌中存在

56、大量異質(zhì)性細(xì)胞和不同的分子生物學(xué)變異，難以通過單一或少數(shù)通路的抑制加以阻斷未來發(fā)展思路新化療藥物與靶向藥的聯(lián)合: MEK，IGF?1R， Tregs，STATs 優(yōu)勢人群的細(xì)化選擇（靶點(diǎn)、體力狀態(tài)、疾病分期）,靶向藥物治療胰腺癌之困惑,轉(zhuǎn)移性胰腺癌治療的展望,NCCN 指南推薦：參加臨床試驗(yàn)突破生存期瓶頸的關(guān)鍵在于更深入的研究和全面理解胰腺癌發(fā)生發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制突破傳統(tǒng)治療思維，重視微環(huán)境和免疫調(diào)節(jié)治療，關(guān)注患者體能

57、狀況預(yù)防與早期診斷的研究,目前晚期胰腺癌一線化療藥物的選擇,可選擇的單藥:吉西他濱 (1類)固定劑量率吉西他濱 (2B類)卡培他濱 （ 2B） S-1?5Fu 持續(xù)滴注 （ 2B）可選擇的化療聯(lián)合 (PS評分好的患者)吉西他濱+厄羅替尼 (1類)FOLFIRINOX (1類)吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療：吉西他濱+卡培他濱、吉西他濱+順鉑(1類)吉西他濱+白蛋白紫杉醇 (1類),2013- version1