環(huán)境污染物環(huán)境有毒有害物質(zhì)

1、1,第二篇 環(huán)境污染物,環(huán)境污染物 （進(jìn)入環(huán)境后）使環(huán)境的正常組成和性質(zhì)發(fā)生直接或間接變化的物質(zhì)。 （環(huán)境污染物主要由人類的生產(chǎn)和生活活動(dòng)產(chǎn)生） “相對(duì)性”、“拮抗或協(xié)同作用” 、“降解中間產(chǎn)物”,2,一、產(chǎn)生危害的環(huán)境因素,化學(xué)性的環(huán)境因素 包括合成化學(xué)物質(zhì)、金屬和天然毒素等。 物理性的環(huán)境因素 包括熱、光、輻射和噪音等。 生物性的環(huán)境因素 包括細(xì)菌、濾過性病毒和真菌等

2、。 (環(huán)境污染物的研究以化學(xué)因素為主),3,一、產(chǎn)生危害的環(huán)境因素,（現(xiàn)代人的食、衣、住、行、樂暴露于化學(xué)物質(zhì)中） （化學(xué)物質(zhì)）如何定義 － 毒性 ? 氰化物（毒性物質(zhì)） 二噁英 (dioxin

3、s) （毒性物質(zhì)） 酒精 毒性？ （肝硬化） 毒性取決于接受物質(zhì)量的多少，而非完全在于接受或暴露于何種物質(zhì)。 “劑量決定毒性”,4,二、毒性反應(yīng)或作用,生物接受外來(lái)環(huán)境變化的刺激，皆能立即產(chǎn)生反應(yīng)，啟動(dòng)生理

4、反饋機(jī)制，使其處于穩(wěn)定狀態(tài)。毒性物質(zhì)進(jìn)入生物體內(nèi)，若超出身體所能負(fù)荷，產(chǎn)生不良反應(yīng)或毒害。,生理狀態(tài)變化與生命力關(guān)系,（不同物質(zhì)對(duì)生物體所產(chǎn)生的作用與該物質(zhì)接觸生物體的量與方式、生物種類、敏感度等因素有關(guān)）,5,二、毒性反應(yīng)或作用,環(huán)境毒物學(xué) ? 單體,生態(tài)毒物學(xué) ? 生態(tài)系統(tǒng),6,二、毒性反應(yīng)或作用,生物體經(jīng)治療或休養(yǎng)，毒害作用隨時(shí)間消逝，生理狀態(tài)恢復(fù)正常，稱為可恢復(fù)性毒害（reversible toxic effects）。

5、若為永久性傷害，稱為不可恢復(fù)性毒害（irreversible toxic effects）。 （毒物是否會(huì)造成永久性傷害與傷害程度、時(shí)間以及作用的部位有關(guān)） 人體肝臟細(xì)胞 人體神經(jīng)細(xì)胞,7,二、毒性反應(yīng)或作用,（毒性物質(zhì)對(duì)生物體的）毒性作用 （若以產(chǎn)生反應(yīng)

6、的時(shí)間而論） 立即性反應(yīng)（在短時(shí)間內(nèi)即產(chǎn)生反應(yīng)者） 如著名的神經(jīng)毒氣沙林（sarin，有機(jī)磷類的一種，甲氟膦酸異丙酯），可在吸人大量后的數(shù)秒或數(shù)分內(nèi)死亡。 延遲性反應(yīng)（需較長(zhǎng)的時(shí)間顯現(xiàn)毒害癥狀者） 例如 石棉(asbestos)對(duì)石棉工人所造成的石棉肺(asbestosis)需長(zhǎng)時(shí)間的暴露及傷害的累積，方能在肺功能上顯現(xiàn)出明顯的損害；而致癌物質(zhì)造成癌癥的發(fā)生所需要的時(shí)間往往可達(dá)20至30年之久。 或 急性（a

7、cute，? 24小時(shí)）、亞急性（sub-acute，? 1個(gè)月）、亞慢性（subchronic，1-3個(gè)月）、慢性（chronic，? 3個(gè)月）,8,二、毒性反應(yīng)或作用,（不同的毒性物質(zhì)會(huì)產(chǎn)生不同種類的毒性） 毒性物質(zhì)具有作用點(diǎn)的特定性，即其作用于特定的器官或組織，此稱為靶組織/器官。 毒性物質(zhì)進(jìn)入生物體內(nèi)后，因?yàn)轶w內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)的輸送，可能使產(chǎn)生作用的部位與最初接觸毒物的部位不同，稱為系統(tǒng)性毒性。例如 酒精由小腸吸收

8、后，卻可對(duì)腦神經(jīng)造成影響。 若發(fā)生毒害作用的部位與接觸點(diǎn)相符，稱為局域性毒性。例如 臭氧與人體的眼部與呼吸道接觸后，會(huì)造成這些部位的刺激。,9,二、毒性反應(yīng)或作用,有些物質(zhì)可能會(huì)同時(shí)造成系統(tǒng)性毒性與局域性毒性。例如 四乙基鉛除了對(duì)所接觸的皮膚部位造成的反應(yīng)外，也可經(jīng)滲透，在血液傳送，從而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,10,二、毒性反應(yīng)或作用,毒性物質(zhì)如何產(chǎn)生毒性？ 毒性物質(zhì)通過生物體的屏障（皮膚、黏膜組織等上皮組織）進(jìn)入體

9、內(nèi)（不論是否經(jīng)過輸送），到達(dá)產(chǎn)生作用的組織或器官，進(jìn)入特定的細(xì)胞或僅在細(xì)胞之外。 進(jìn)入細(xì)胞的化學(xué)物質(zhì)到達(dá)作用點(diǎn)與特殊的生化分子結(jié)合或作用，并產(chǎn)生反應(yīng)，而未進(jìn)入細(xì)胞的物質(zhì)也許仍停留在組織中，影響細(xì)胞外一些作用的正常運(yùn)作。 細(xì)胞中的某些特殊的生化反應(yīng)，因外來(lái)物質(zhì)的影響而開始改變，此生化反應(yīng)可能受阻、抑制、停止或加速，并造成細(xì)胞活力的降低、死亡或生長(zhǎng)與繁殖等正常作用的改變。 若大量細(xì)胞或組織受損，則體內(nèi)的正常生

10、理作用也可能受影響并產(chǎn)生不良反應(yīng)，而表現(xiàn)出的癥狀即為毒害。,11,二、毒性反應(yīng)或作用,四氯化碳對(duì)人體肝臟影響機(jī)制,12,二、毒性反應(yīng)或作用_接觸與暴露,暴露 _ 化學(xué)物質(zhì)與生物體接觸，進(jìn)人體內(nèi)的過程。 生物體暴露的途徑（接觸方式）： 吸入、食入與皮膚接觸 生物體暴露的形式（以時(shí)間長(zhǎng)短區(qū)分）：

11、 急 性（少于24小時(shí)，以一次、高劑量的暴露為主） 亞急性（少于1月，多次暴露） 亞慢性（1－3月，多次暴露） 慢 性（多于3月，多次暴露）,13,二、毒性反應(yīng)或作用_劑量與反應(yīng),劑量 _ 生物體單位體重所接受物質(zhì)的量，或等于物

12、質(zhì)質(zhì)量／生物體體重，以mg/kg表示。 劑量是決定物質(zhì)是否對(duì)生物體產(chǎn)生作用的最重要因素。一般而言，當(dāng)接受的劑量愈高，所產(chǎn)生的影響則愈強(qiáng)烈（“影響”或“作用”，可能是有益的或有害的） 反應(yīng)值表示方法： 數(shù)值類和比值類 劑量為何與體重有關(guān) ?,劑量（或濃度）與反應(yīng)的關(guān)系,14,二、毒性反應(yīng)或作用_劑量與反應(yīng),例 將劑量為50 mg/kg的對(duì)硫磷，喂

13、食20只小白鼠（因?yàn)椴煌“资髮?duì)對(duì)硫磷的反應(yīng)敏感度不同）。結(jié)果可能是20只當(dāng)中有4只死亡，而其死亡率為20％。若同樣以20只小白鼠進(jìn)行25 mg/kg劑量對(duì)硫磷的毒性測(cè)試，則死亡率為10％。 以此類推，則可獲得死亡率為反應(yīng)值（縱軸）與劑量（橫軸）的關(guān)系圖。曲線稱為劑量－反應(yīng)關(guān)系曲線，且通常呈S形狀。,劑量－反應(yīng)關(guān)系,15,二、毒性反應(yīng)或作用_劑量與反應(yīng),劑量為15mg/kg的對(duì)硫磷并不會(huì)造成任何小白鼠的死亡，此

14、一劑量值稱為無(wú)作用值（NOEL，no-observed-effect level）－在實(shí)驗(yàn)結(jié)果中不會(huì)產(chǎn)生作用的最高劑量。 在產(chǎn)生死亡率的不同劑量中以25mg/kg為最低，僅造成10％的死亡率，則此劑量稱為最低作用值(LOEL，lowest-observed-effect level)，即會(huì)產(chǎn)生作用的最低劑量。 （生物體對(duì)所有的毒性物質(zhì)皆具有特定的容忍力）,劑量－反應(yīng)關(guān)系,16,二、毒性反應(yīng)或作用

15、_劑量與反應(yīng),生物體可以接受某一劑量的毒性物質(zhì)而不至于產(chǎn)生毒性的限量值（即生物體接受高于此劑量的物質(zhì)時(shí)才會(huì)產(chǎn)生作用）稱為閾值（threshold values）。 半致死劑量（LD50）值_在毒性試驗(yàn)中造成50％試驗(yàn)動(dòng)物死亡所需要的劑量。 試驗(yàn)所觀察的毒性終點(diǎn)（toxic endpoint）并非致死的反應(yīng)，則可用有效劑量（ED，effective dose）或毒性劑量（TD，toxic dose）來(lái)

16、表示。,劑量－反應(yīng)關(guān)系,17,二、毒性反應(yīng)或作用,評(píng)估化學(xué)物質(zhì)毒性常用參數(shù),18,二、毒性反應(yīng)或作用_毒性分類,不同文獻(xiàn)、書籍或規(guī)范等，有不同的分類方式,19,二、毒性反應(yīng)或作用_影響毒性因素,20,二、毒性反應(yīng)或作用_毒性試驗(yàn),1. 選擇適合測(cè)試生物 人體僅被使用在藥物的臨床試驗(yàn)，其余毒性試驗(yàn)皆使用其他不同種類的生物活體或培養(yǎng)的組織或細(xì)胞——體外。 2. 選擇觀察作用終點(diǎn) 終點(diǎn)可以是死亡率、孵化率、生殖

17、力等不同的毒性反應(yīng)，通常應(yīng)選取較易觀測(cè)且可量化者。一項(xiàng)毒性試驗(yàn)應(yīng)可同時(shí)觀察不同的毒性終點(diǎn)。 3. 選擇試驗(yàn)時(shí)間 試驗(yàn)時(shí)間的長(zhǎng)短可根據(jù)試驗(yàn)所需而定，短者可能僅數(shù)秒或數(shù)分鐘即完成，長(zhǎng)者可達(dá)數(shù)年之久（如致癌性、多世代生殖毒性等）。4. 選擇劑量或濃度 劑量能決定產(chǎn)生何種的毒性作用。若觀察死亡率，則須使用較高的劑量。若僅觀察較輕微的作用或毒性反應(yīng)時(shí)，相對(duì)的使用劑量則較低。,21,二、毒性反應(yīng)或作用_毒性試驗(yàn)

18、,動(dòng)物作為毒性試驗(yàn)對(duì)象（有其理論上）疑慮 ？ ◆ 物種間差異性 毒性試驗(yàn)結(jié)果通常最終將會(huì)被運(yùn)用于人類身上，但因?yàn)槲锓N之間的差異性，人類對(duì)某一物質(zhì)的敏感度不一定會(huì)在動(dòng)物試驗(yàn)中被反應(yīng)。 ◆ 試驗(yàn)對(duì)象數(shù)量與劑量 由于技術(shù)上、經(jīng)費(fèi)上的原因，每次進(jìn)行毒性試驗(yàn)僅能使用數(shù)量有限的動(dòng)物。在劑量與反應(yīng)關(guān)系中，較低的劑量會(huì)產(chǎn)生較低的反應(yīng)。但是當(dāng)測(cè)試生物數(shù)量太少時(shí)，較低的反應(yīng)無(wú)法測(cè)得。 （利用不

19、同數(shù)學(xué)模型以及對(duì)毒理機(jī)制探討的結(jié)果，將其運(yùn)用于低劑量生物反應(yīng)的研究上已有相當(dāng)?shù)某晒?22,二、毒性反應(yīng)或作用_毒物動(dòng)力學(xué),（外來(lái)物質(zhì)一旦經(jīng)不同途徑進(jìn)入生物體內(nèi)，受生物體內(nèi)不同的生理作用，散布于不同部位，最終由不同的路徑排出體外） 不同的外來(lái)物質(zhì)因其本身的物理化學(xué)特性產(chǎn)生不同的作用或毒效。●研究物質(zhì)進(jìn)入生物體內(nèi)所經(jīng)歷的過程稱為藥物/毒物動(dòng)力學(xué)，包括吸收、分布、排除（代謝）等四個(gè)階段不同的作用。,外來(lái)物在體內(nèi)的吸收、分布、排出

20、及代謝,23,二、毒性反應(yīng)或作用_毒物動(dòng)力學(xué),吸收 _ 吸入、食入和皮膚接觸●吸入 _氣態(tài)物質(zhì)或顆粒狀物質(zhì)經(jīng)呼吸系統(tǒng)進(jìn)生物體內(nèi)的過程。 氣態(tài)物質(zhì)通過肺泡壁，借助血液循環(huán)分布于生物體其他部位（分布過程取決于氣態(tài)物質(zhì)對(duì)血（水）的溶解性，而溶解性則取決于亨利常數(shù)）。 （快速） 顆粒物質(zhì) ? 5?m 顆粒狀物質(zhì)經(jīng)上呼吸道（鼻腔、咽、喉等）時(shí)，即可能被黏膜組織黏著后排除

21、。 2-5?m 顆粒狀物質(zhì)可侵入至氣管及支氣管，然后被移除。 ?1?m顆粒狀物質(zhì)可到達(dá)肺泡處，其內(nèi)含物質(zhì)或進(jìn)人血液循環(huán)，或隨微粒由巨噬細(xì)胞吞食后移除。,24,二、毒性反應(yīng)或作用_毒物動(dòng)力學(xué),●食入 化學(xué)物質(zhì)可能直接被吞食或混于食物或飲用水中而進(jìn)入生物體的消化道（物質(zhì)進(jìn)入消化道中，必須被吸收通過腸胃壁，才算真正地進(jìn)入人體內(nèi)）。 人體的消化系統(tǒng)由口腔、食道、胃、腸、肝臟以及胰臟所組成。

22、 化學(xué)物質(zhì)的吸收主要是發(fā)生于腸道部位，尤其是小腸,25,二、毒性反應(yīng)或作用_毒物動(dòng)力學(xué),●皮膚接觸 ◎ 皮膚具保護(hù)作用◎ 通過擴(kuò)散作用，毒性物質(zhì)仍可能經(jīng)表皮進(jìn)入真皮組織，對(duì)此部位產(chǎn)生影響，或者進(jìn)入此處的微血管，而被循環(huán)系統(tǒng)輸送到身體的其他部位。,人體皮膚組織,26,二、毒性反應(yīng)或作用_毒物動(dòng)力學(xué),分布 _ 被吸收的物質(zhì)借助血液或淋巴系統(tǒng)的運(yùn)輸或其他的擴(kuò)散作用散布于體內(nèi)的其他部位。 毒性物質(zhì)在體內(nèi)的分布與物質(zhì)

23、本身的特性、血液與組織中的濃度、流經(jīng)組織的血液量、組織特性有關(guān)。 ◎不同的組織由于其功能不同，而流經(jīng)的血液量也不同，因此也導(dǎo)致某些部位所含物質(zhì)的濃度存在差異。 ◎體內(nèi)有些部位對(duì)特定的物質(zhì)具有較高的親和力，也是影響毒性物質(zhì)分布的主因之一。 例如 脂溶性高的物質(zhì)主要蓄積于脂肪組織，而鉛由于與鈣的化學(xué)性質(zhì)接近，較易蓄積于骨骼內(nèi)。,27,二、毒性反應(yīng)或作用_毒物動(dòng)力學(xué),排除 ◆排泄 _（排出體外過程） ◆生物轉(zhuǎn)

24、化 _（代謝）◎ 排泄 人體具有不同的排泄系統(tǒng)將體內(nèi)產(chǎn)生的廢物排出體外，而外來(lái)物進(jìn)入人體后也可經(jīng)相同的途徑排出，其主要途徑有腎的排尿、腸道排糞、肺部呼氣，以及乳汁、唾液、汗腺等分泌，而其中最主要的是以腎臟為主的排尿系統(tǒng)。,28,二、毒性反應(yīng)或作用_毒物動(dòng)力學(xué),◎生物轉(zhuǎn)化 _毒性物質(zhì)經(jīng)生物體作用而發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變或價(jià)態(tài)變化的過程。 生物轉(zhuǎn)化是機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物處置的重要環(huán)節(jié)，是機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的主要機(jī)制。 （生物

25、轉(zhuǎn)化可能發(fā)生在生物體內(nèi)的任何部位）? 肝臟 _ 生物轉(zhuǎn)化作用的主要器官，在肝細(xì)胞微粒體、胞液、線粒體等部位均存在有關(guān)生物轉(zhuǎn)化的酶類。肝臟內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)主要可分為氧化、還原、水解與結(jié)合等四種反應(yīng)類型。 ?腎、胃腸道、肺、皮膚及胎盤等也可進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。 生物轉(zhuǎn)化作用受年齡、性別、肝臟疾病及藥物等體內(nèi)外因素的影響。,29,二、毒性反應(yīng)或作用_毒物動(dòng)力學(xué),◎蓄積作用 物質(zhì)在生物體內(nèi)的濃度隨

26、時(shí)間而增加的現(xiàn)象，稱為生物蓄積性。 生物蓄積作用泛指毒性物質(zhì)經(jīng)任何的暴露途徑進(jìn)入生物體而累積，而生物濃縮性是屬于生物蓄積作用的一種，通常專指物質(zhì)與水體（或其他環(huán)境介質(zhì)如土壤）的直接接觸而進(jìn)入生物體內(nèi)（如水中重金屬由鰓或表皮滲透進(jìn)入魚體，而不包括環(huán)境毒物學(xué)食入或與底泥接觸的途徑）的過程。 毒性物質(zhì)在不同食物鏈營(yíng)養(yǎng)階層動(dòng)物體內(nèi)的含量隨層級(jí)增加而提升的現(xiàn)象，稱為生物放大作用。,30,三、致突變物,致突變物又稱

27、誘變物 與DNA作用的物質(zhì)并影響其正常功能者，稱之為具有遺傳毒性。 （具有遺傳毒性的化學(xué)物質(zhì)改變生物體內(nèi)的遺傳特質(zhì)，使正常遺傳信息的傳遞產(chǎn)生異?；蜃儎?dòng)，造成細(xì)胞、組織或生理功能上的障礙） 具有遺傳毒性的物質(zhì)造成遺傳作用損害形式： 基因突變和染色體異常 （基因突變_微觀上的損害，染色

28、體的異常_宏觀上的損傷） “突變”（廣義地）泛指生物體內(nèi)遺傳物質(zhì)的損害。,31,三、致突變物,◎ 突變 _ DNA上堿基的排列順序或組成改變的現(xiàn)象。 產(chǎn)生突變作用的物質(zhì)稱為突變物。 發(fā)生突變的過程則稱為突變發(fā)生?！蛉旧w異常 （除了DNA上堿基的異常能造成對(duì)細(xì)胞或生物體的影響外，DNA所處的染色體亦有可能被一些因素作用后產(chǎn)生

29、變異） （1）染色體數(shù)目改變 包括數(shù)目增加或減少（非整倍數(shù)體及多倍數(shù)體）。 非整倍數(shù)體為單一或少數(shù)染色體數(shù)目的增加或減少，例如正常人類染色體為46個(gè)或23對(duì)（2n），不正常者則可能為45或47個(gè)；而多倍數(shù)體則指整組染色體數(shù)量的變化，例如染色體數(shù)目變?yōu)?9個(gè)（3n）。 （2）染色體結(jié)構(gòu)變化 包括斷裂、刪除、重組等。,32,三、致突變物,基因傷害導(dǎo)致癌細(xì)胞的形成與癌癥發(fā)生，是遺傳毒理研究中較受重視

30、的突變結(jié)果。 除體細(xì)胞外，突變作用亦可能發(fā)生于生殖細(xì)胞(卵子或精子)，受改變的遺傳信息將可能被傳遞至后代。 突變對(duì)生物體的影響取決于其作用的部位或細(xì)胞種類、突變形式、受改變基因的重要性、基因的相對(duì)蛋白質(zhì)與其功能、損害點(diǎn)的修復(fù)作用等因素。,基因突變可能產(chǎn)生的結(jié)果,33,三、致突變物_遺傳毒性試驗(yàn),運(yùn)用不同的突變性試驗(yàn)來(lái)測(cè)試化學(xué)物質(zhì)是否能造成體細(xì)胞或性細(xì)胞的突變，并了解其潛在的致癌性。 不同的遺

31、傳毒性測(cè)試方法，使用的物種包括細(xì)菌、真菌、病毒、培養(yǎng)的細(xì)胞、植物、昆蟲、低等動(dòng)物與哺乳動(dòng)物等。 突變性試驗(yàn)可依觀察終點(diǎn)的不同分為以下類型：基因突變、染色體異常、非整倍數(shù)體、其他種類。 不同的方法中，有些是短期的，有些是長(zhǎng)期的；另外有些是利用活體（in vivo），而有些則是利用培養(yǎng)的組織（in vitro）。,34,三、致突變物_遺傳毒性試驗(yàn),Ames試驗(yàn) _

32、 突變物測(cè)試方法 _ 1983年 _ Bruce Ames博士（ 美國(guó)） Ames試驗(yàn)將逆轉(zhuǎn)菌種培養(yǎng)在含待測(cè)物但缺乏組氨酸的培養(yǎng)液中（逆轉(zhuǎn)菌種無(wú)法存活于缺乏組氨酸的培養(yǎng)液中），若逆轉(zhuǎn)菌種能利用培養(yǎng)液中葡萄糖合成組氨酸而存活并生長(zhǎng)出菌落時(shí)，表示該待測(cè)物具有基因突變的作用。 Ames試驗(yàn)具

33、有簡(jiǎn)易、快速、經(jīng)濟(jì)等特點(diǎn)，被廣泛地使用于突變物的測(cè)試。,35,遺傳毒性試驗(yàn),36,三、致突變物_類型,致突變物 _ 工業(yè)化學(xué)品、藥物和天然物質(zhì)等。 （化學(xué)物質(zhì)種類 _ 多，遺傳毒性測(cè)試_少） （突變物與致癌物之間具有密切的關(guān)聯(lián)性；有些致癌物質(zhì)卻不具有遺傳毒性，如 2,3,7,8－四氯二苯并-p-二噁英） 規(guī)范管理 _ 分級(jí) 針對(duì)

34、化學(xué)物質(zhì)突變性的強(qiáng)弱，不同的機(jī)構(gòu)或組織采用不同的分級(jí)方式。,37,三、致突變物_類型,歐州經(jīng)濟(jì)共同體 _ 3類 第1類：對(duì)人類具有突變性。有足夠的證據(jù)顯示人類暴露于該物質(zhì)與其所產(chǎn)生可遺傳性基因損害之間的關(guān)聯(lián)性。 第2類：此類物質(zhì)應(yīng)被認(rèn)為（或假設(shè)）對(duì)人類具有突變性?；谶m當(dāng)動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果或其他信息可推論如果人體暴露于該物質(zhì)應(yīng)能產(chǎn)生可遺傳性的基因損害。 第3類：應(yīng)特別注意此類物質(zhì)的暴露，因其可能具有突變性。 有些研究證實(shí)此

35、類物質(zhì)具有突變性，但證據(jù)仍不足以將其歸為第二類者。美國(guó) _ 8類,38,四、化學(xué)致癌物,能引發(fā)癌細(xì)胞形成的物質(zhì)稱為致癌物 。（依據(jù)致癌機(jī)制的不同）化學(xué)致癌物分為遺傳毒性與原發(fā)性兩大類。具遺傳毒性的化學(xué)致癌物： 第一類為不需經(jīng)生物體活化作用即可產(chǎn)生DNA損害者。 如強(qiáng)親電性物質(zhì)或化學(xué)活性強(qiáng)的自由基。 第二類遺傳毒性者，則須經(jīng)生物體內(nèi)代謝作用的活化過程，由最初的致癌先驅(qū)物形成終極致癌物而產(chǎn)生D

36、NA的傷害。 如多環(huán)芳香族烴 (PAHs)，亞硝胺與亞硝酰胺和黃曲霉素等被生物體內(nèi)的代謝酶轉(zhuǎn)化為強(qiáng)親電性的代謝物，并與DNA作用后，啟動(dòng)致癌的程序。,39,四、化學(xué)致癌物,有些致癌物并非直接與DNA作用（非遺傳毒性），而是通過不同的機(jī)制引發(fā)惡性腫瘤。這些原發(fā)性的致癌機(jī)制包括助長(zhǎng)癌癥形成作用（稱為促進(jìn)物或同致癌物，促進(jìn)物是指有助于腫瘤形成者，而同致癌物是指有助于癌細(xì)胞形成的作用者）、引發(fā)激素失調(diào)、細(xì)胞毒性、免疫功

37、能的抑制、過氧化物酶體產(chǎn)生和固體刺激物等改變細(xì)胞中DNA的合成、有絲分裂或復(fù)制的速率，間接造成細(xì)胞的變異。 世界衛(wèi)生組織的國(guó)際癌癥研究中心（International Agency for Research on Cancer，IARC）為全球致力于癌癥研究的主要機(jī)構(gòu)。 IARC與美國(guó)的國(guó)家毒理研究計(jì)劃（National Toxicology Program．NTP）每年出版相關(guān)的刊

38、物及研究報(bào)告。,40,化學(xué)致癌物,41,世界衛(wèi)生組織的國(guó)際癌癥研究中心與USEPA致癌物分類,42,四、化學(xué)致癌物－影響致癌因素,1. 生物因素2. 飲食習(xí)慣3. 生活習(xí)慣（吸煙）4. 其它,43,四、化學(xué)致癌物－致癌性試驗(yàn),癌癥形成與發(fā)展是長(zhǎng)期且復(fù)雜的過程，雖然許多不同的致癌性試驗(yàn)已運(yùn)用，但并無(wú)一種試驗(yàn)?zāi)芡耆磻?yīng)測(cè)試物對(duì)人類的致癌性。 毒理學(xué)家判定化學(xué)物質(zhì)的致癌性，通常依賴流行病學(xué)調(diào)查證據(jù)，以及對(duì)不同動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)進(jìn)

39、行推論。 傳統(tǒng)的致癌性試驗(yàn)是以哺乳類動(dòng)物為主要的試驗(yàn)對(duì)象。 突變性試驗(yàn)，例如Ames試驗(yàn)等，即可作為致癌性的初期篩選試驗(yàn)。若再配合其他中、長(zhǎng)期的動(dòng)物試驗(yàn)，可按特定的評(píng)估準(zhǔn)則來(lái)較為準(zhǔn)確地推估物質(zhì)對(duì)人類的致癌性，并相對(duì)地減少時(shí)間與資金的浪費(fèi)以及動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果推估的不確定性。,44,致癌物評(píng)定流程,45,五、致畸物,胚胎發(fā)育成為成熟個(gè)體是一相當(dāng)復(fù)雜且精細(xì)的過程，必須依賴許多不同細(xì)胞之間的交互作用與互相協(xié)調(diào)。生物體在胚

40、胎發(fā)育中，即使在不受外來(lái)因素的影響下，也有可能產(chǎn)生異常的結(jié)果。 產(chǎn)生異常的結(jié)果與基因有關(guān)，可能是遺傳性的基因或染色體異常或基因突變的緣故。 先天性畸形約占總畸形發(fā)生率的20％。 外在的環(huán)境因素也會(huì)影響幼體的正常發(fā)育。,46,五、致畸物,致畸物 _ 能對(duì)后代產(chǎn)生形態(tài)或結(jié)構(gòu)上有明顯異常的物質(zhì)。 致畸物產(chǎn)生作用的時(shí)間可能發(fā)生在母體受孕前或受孕期間。致畸物作用閾

41、值 化學(xué)物質(zhì)對(duì)發(fā)育中的胎兒造成影響，物質(zhì)的劑量及暴露時(shí)間是重要的致畸關(guān)鍵。 不論對(duì)母體本身的毒性還是對(duì)胎兒的畸形作用，毒性物質(zhì)都存在其作用的閾值（即必須達(dá)到某劑量后才會(huì)產(chǎn)生毒害）。 致畸物都有其產(chǎn)生作用的特定時(shí)段。 （如果暴露的時(shí)間并不在此重要時(shí)段內(nèi)，則發(fā)生畸形的可能性也相對(duì)減少）

42、 心臟 ！,47,五、致畸物_畸胎形成機(jī)制,1. 胚胎體內(nèi)特定細(xì)胞死亡 胚胎體內(nèi)特定細(xì)胞的大量死亡可造成體內(nèi)無(wú)法借助修復(fù)或代償作用以彌補(bǔ)失去的細(xì)胞，造成細(xì)胞無(wú)法正常地形成特定器官或組織，或者誘發(fā)其他部位的生成或遷移至特定的部位。2. 影響體內(nèi)物質(zhì)的合成或正常的代謝作用 外來(lái)因子影響細(xì)胞中DNA復(fù)制及特定蛋白質(zhì)合成等生化反應(yīng)。 3. 母體生理穩(wěn)定狀態(tài)的改變

43、 母體在懷孕期間的營(yíng)養(yǎng)、維生素或微量元素等物質(zhì)的攝取不足，或者是母體／子體間的血流受機(jī)械性壓迫而減少或因吸煙導(dǎo)致血中含氧量降低等因素，均是致畸的成因。,48,六、環(huán)境激素,環(huán)境激素 _ 外因性干擾生物體內(nèi)分泌的化學(xué)物質(zhì)。 環(huán)境激素可模擬體內(nèi)的天然激素（Hormone或稱荷爾蒙），與天然激素的受體結(jié)合，影響生物體內(nèi)天然激素的量，以及使身體產(chǎn)生對(duì)體內(nèi)天然激素的過度作用；或直接刺激，或抑制內(nèi)分泌系統(tǒng)，使內(nèi)分泌系統(tǒng)失

44、調(diào)，進(jìn)而阻礙生殖、發(fā)育等機(jī)能，甚至有引發(fā)惡性腫瘤與生物絕種的危害。,49,人體內(nèi)激素以及其產(chǎn)生作用的組織或器官,50,,影響生物體內(nèi)分泌作用的化合物,51,六、環(huán)境激素,環(huán)境激素與持久性有機(jī)污染物Persistent Organic Pollutants，POPs （12種） 阿特靈（aldrin）、氯丹（chlordane）、DDT、狄氏劑（dieldrin）、二惡英（dioxins）、異狄氏劑（endrin）、呋

45、喃（furans）、七氯（heptachlor）、六氯苯（hexachlorobenzene，HCB）、滅蟻靈（mirex）、多氯聯(lián)苯（pelychlorinated biphenyls，PCBs）、毒殺芬（toxaphene）,52,七、優(yōu)先控制污染物,USEPA基于有毒化學(xué)物的毒性、自然降解的可能性及在水體中出現(xiàn)的概率等因素，從7萬(wàn)余種有機(jī)化學(xué)物中篩選出65類，129種優(yōu)先控制的污染物名單。 有毒有

46、機(jī)化合物114種，占總數(shù)88.4%。包括21種殺蟲劑，8種多氯聯(lián)苯及有關(guān)化合物，26種鹵代脂肪烴，7種鹵代醚，12種單環(huán)芳烴，11種苯酚類，6種鄰苯二甲酸酯，16種多環(huán)芳烴，7種亞硝胺及其他化合物。 歐州經(jīng)濟(jì)共同體 提出有毒化合物的“黑名單”和“灰名單”。 聯(lián)邦德國(guó)和荷蘭提出有機(jī)污染物的控制名單。,53,七、優(yōu)先控制污染物,中國(guó) 14類，68種優(yōu)先控制污染物。 優(yōu)先控制有毒有機(jī)化合物12