抗生素的臨床應(yīng)用

1、抗生素的臨床應(yīng)用,北京友誼醫(yī)院 張淑文,臨床感染是常見(jiàn)病癥，也是危重病人死亡的主要原因之一,其誘發(fā)的Sepsis, Septic Shock, MOF是臨床一個(gè)棘手的難題,,Sepsis（膿毒癥）—感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS） Severe Sepsis（重度膿毒癥）—有器官功能損害的SepsisSeptic Shock→MODS→MOF,,,全身炎癥反應(yīng)綜合征（SI

2、RS）,體溫>38.3。C或90次/min RR>25次/min，Paco212000/mm3或<4000/mm3,,Sepsis發(fā)生率— 從每年3‰的發(fā)病率起，以1.5%的比率增加。Sepsis病死率—

3、 地球上每天約1400人死于該癥,醫(yī)院內(nèi)感染發(fā)生率,普通病房：6-17% ICU：25-40%,巴塞羅納宣言→向Sepsis宣戰(zhàn),—2002.10.2. 西班牙——呼吁全球各層人士支持，力圖在5年內(nèi)將Sepsis的死亡率減少25%,Sepsis的治療,1.抗生素控制感染

4、 避免Severe Sepsis的發(fā)生 經(jīng)驗(yàn)性→目標(biāo)性2.目標(biāo)指導(dǎo)下的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)3.控制血糖4.適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)5.支持治療：呼吸機(jī)，腎替代，免疫調(diào)理,抗生素藥物分類(lèi)（按功能）,繁殖期殺菌劑 靜止期殺菌劑 快速抑菌劑 慢速抑菌劑

5、 青霉素類(lèi)，頭孢 氨基糖 四環(huán)素類(lèi)， 如磺胺藥菌素類(lèi)，?-內(nèi)酰 甙類(lèi)， 氯霉素， 類(lèi)，環(huán)絲胺酶抑制劑，單 多粘菌 大環(huán)內(nèi)酯 氨酸等環(huán)類(lèi)，頭霉素類(lèi) 素類(lèi) 類(lèi)，林可

6、衍生物，青酶烯 霉素類(lèi)等類(lèi)，頭孢烯類(lèi)，磷霉素，多肽類(lèi),,,,,,長(zhǎng)半衰期的抗菌藥 頭孢三嗪：6-8h 羅紅霉素：11.9h 阿齊霉素：41h 培氟沙星：7.5-11h 洛美沙星：6.81-7.45h 氟羅沙星：10h 1-2次/天給藥即可,短半衰期的抗菌藥 大

7、多數(shù)青霉素：1h 泰能：1h左右 個(gè)別三代頭孢 四代頭孢 1-2h 宜一日量分多次給,,口服制劑吸收率>80%的藥： 阿莫西林，頭孢拉丁，氯霉素，克林霉素，青霉素V 氟喹諾酮，甲硝唑，復(fù)方四 素，復(fù)方新諾明易通過(guò)血腦屏障的藥： 磺胺類(lèi)，青霉素，頭孢呋辛，氨曲南，林可霉素，磷 霉素，萬(wàn)古霉素，甲硝唑，氟喹諾酮類(lèi)易穿透細(xì)胞膜的藥：

8、 氟喹諾酮，異煙肼，吡嗪酰胺,,胃腸濃度高的藥—萘啶青霉素，氨基糖甙類(lèi)骨組織濃度高的藥—氯霉素，林可霉素，頭孢 孟多肝膽汁中濃度高的藥—菌必治，哌拉西林，頭 孢派酮，蓋保世靈尿液濃度高的藥—哌拉西林，頭孢呋辛，頭孢

9、 西丁，頭孢美唑，菌必治， 頭孢噻肟，氟喹諾酮類(lèi)，氨基甙類(lèi) 萬(wàn)古霉素，氟康唑等,抗生素后效應(yīng)Post-antibiotic effect， PAE,指體內(nèi)藥濃度雖已<MIC,仍在一定時(shí)間內(nèi)發(fā)揮持續(xù)抑菌作用 氨基甙類(lèi)：體

10、內(nèi)4-8h對(duì)金葡，肺炎克雷伯 銅綠假單胞仍有作用 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)：體內(nèi)3-3.5h，對(duì)流感桿菌， 肺炎鏈球菌，化膿鏈球菌仍有作用,抗生素藥物作用部位及機(jī)制,細(xì)菌耐藥的現(xiàn)狀,40年代純化獲得青霉素,60年代研制成第一代頭孢菌素,?-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素廣泛應(yīng)用于臨床,60年代分離出第一例?-內(nèi)酰胺酶,發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多的針對(duì)各種抗

11、生素的耐藥菌,,,,,,對(duì)抗耐藥的新藥不斷研制開(kāi)發(fā),細(xì)菌優(yōu)勝劣汰，耐藥菌隊(duì)伍不斷壯大,幾十年來(lái)抗生素的進(jìn)一步開(kāi)發(fā),Chenwenbing.Chinese Journal of Internal Medicine Vol 37; 1998,9,抗生素分類(lèi)及耐藥機(jī)制,什麼是ESBLs？,ESBLs 是“ Extended Spectrum Beta- Lactamases ” 的縮寫(xiě)（超廣譜B-內(nèi)酰胺酶）

12、革蘭陰性需氧菌產(chǎn)生多為質(zhì)粒介導(dǎo) 滅活青霉素類(lèi)，頭孢菌素類(lèi),單環(huán) B-內(nèi)酰胺類(lèi)一般可被克拉維酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制通常不滅活碳青霉烯類(lèi)和頭霉素類(lèi)在同一菌株中可產(chǎn)不同型質(zhì)粒酶和AmpC酶,ESBL基因型已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了150多種,TEM 65SHV 38OXA 15CTX-M 23其他型10,,北京：CTX-M-3，11上海：CTX-M-3廣州：CTX-M-3，11杭州：CTX-M-

13、3， 9，13，14，15，22,,中國(guó)ESBL的主要基因型,,,易感ESBL陽(yáng)性菌的危險(xiǎn)因素,ICU兒科血液科使用廣譜抗生素，尤其是三代頭孢菌素侵入性操作長(zhǎng)期或預(yù)防性使用抗生素史長(zhǎng)期住院,ESBL(＋)菌株的治療建議,加酶抑制劑的復(fù)合藥：頭孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/三唑巴坦、安奇 頭霉素類(lèi)：頭孢美唑，頭孢米諾嚴(yán)重感染碳青霉烯類(lèi)：美羅培南，亞胺培南 頭孢吡肟和頭孢他啶體外顯示敏感，國(guó)外證明頭孢吡肟臨床

14、療效和細(xì)菌清除率 >80%。喹諾酮類(lèi)：環(huán)丙沙星，左氧氟沙星聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)：阿米卡星,AmpC酶水解以下抗生素： 青霉素類(lèi) 頭霉素類(lèi) 1,2,3代頭孢菌素類(lèi) 單環(huán)類(lèi) 加酶抑制劑復(fù)合藥（克拉維酸，舒巴坦，他唑巴坦） AmpC酶可分為誘導(dǎo)型、結(jié)構(gòu)型和質(zhì)粒型。,什么是AmpC酶？,如何推測(cè)大腸桿菌和肺炎

15、克雷伯菌產(chǎn)生質(zhì)粒 AmpC 酶 ？,頭孢西丁或頭孢美唑 R三代頭孢菌素R/I/S加酶抑制劑類(lèi)R/I/S頭孢吡肟S碳青霉烯類(lèi)S,綠膿桿菌 藥物滲透屏障耐藥,天然對(duì)抗生素的通透性降低，比大腸桿菌的抑菌濃度高數(shù)十或數(shù)百倍： 大腸桿菌綠膿桿菌 慶大< 14 - 8 吡肟0.121 – 8 環(huán)丙0.01

16、 0.25 - 2外膜蛋白高頻突變，抗生素屏障多藥泵出系統(tǒng)，至少有 17 種多藥泵 MexAB-OprM， MexXY-OprM MexCD-OprM，MexEF-OprN,綠膿桿菌耐B-內(nèi)酰胺的機(jī)制,產(chǎn)生多種B-內(nèi)酰胺酶 產(chǎn)廣譜酶:產(chǎn)ESBLs： OXA-11、-14、-15、-16、-17、-18、-

17、19、- 28、-31、PER-1、VEB-1、TEM-24、TEM-42、SHV- 2a、SHV-5 頭孢菌素酶：ACE 1-4 ,AmpC 碳青霉烯酶：IMP-1、VIM-1、-2、-3等,銅綠假單胞菌經(jīng)驗(yàn)治療建議,敗血癥 肺炎 腹腔感染 尿道感染頭孢吡肟或 頭孢哌酮-舒巴坦或 哌拉西林－他唑巴坦 或 頭孢他啶，頭孢哌酮 或哌拉西林或 亞胺培南 ，美羅培南

18、或 氨曲南 環(huán)丙沙星，左氧氟沙星,ESBL與AmpC 的差別,ESBL 高產(chǎn)AmpC 質(zhì)粒AmpCSSBL 酶＋膜蛋白 碳青霉烯類(lèi)SSSSR頭孢吡肟S/I/RSSS/I/R R酶抑制復(fù)合藥sR r RR三代頭孢菌素R/I/s RR/I/sRR頭霉菌素SRRRR主要 細(xì)菌：肺克陰溝肺

19、克大腸嗜麥芽大腸枸櫞酸大腸肺克鮑曼 沙雷沙門(mén)菌綠膿綠膿,,,對(duì)腸桿菌屬 沙雷菌屬 枸櫞酸菌屬治療建議,產(chǎn)誘導(dǎo)型AmpC酶：頭孢吡肟, 頭孢哌酮-舒巴坦 ,哌拉-他唑巴坦, 頭孢他啶, 碳青酶烯類(lèi).氟喹諾酮類(lèi)產(chǎn)結(jié)構(gòu)型AmpC酶：頭孢吡肟，碳青酶烯類(lèi)，氟喹諾酮類(lèi)產(chǎn)ESBL：碳青霉烯類(lèi)，哌酮-舒巴坦,哌拉-他唑

20、巴坦,頭孢吡肟（CTX-M），氟喹諾酮產(chǎn)SSBL：碳青酶烯類(lèi)，頭孢吡肟，氟喹諾酮類(lèi) 或聯(lián)合阿米卡星,頭孢菌素類(lèi)抗生素Cephlosporins,是一類(lèi)廣譜半合成抗生素，屬繁殖期殺菌劑優(yōu)點(diǎn)------抗菌作用強(qiáng)，耐青霉素酶，療效高 毒性低，過(guò)敏反應(yīng)較青霉素少。,頭孢菌素類(lèi),第一代 第二代

21、 第三代 第四代頭孢噻吩（先鋒 頭孢羥唑（頭 頭孢噻肟，頭孢 頭孢吡肟（馬I號(hào)），頭孢氨 孢孟多），頭 氨噻肟（凱福?。?斯平），頭孢芐（先鋒Ⅳ） 孢呋肟（頭孢 頭孢哌酮，頭孢 克定頭孢唑啉（先鋒 呋辛），頭孢 氧哌唑，先鋒必，Ⅴ）頭孢拉啶

22、 替安（頭孢噻 頭孢唑肟，頭孢他（先鋒Ⅵ） 乙胺唑）頭孢 啶，頭孢曲松（菌 頭孢氯氨卡 必治） （頭孢克羅）,,,,,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,1 克拉維酸（claiulanicacid，棒酸） 阿莫西林-

23、克拉維酸（Augmentin，安美?。?替卡西林-克拉維酸（Timentin，特美?。? 舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜） 氨芐西林-舒巴坦(Unasyn,優(yōu)立新) 頭孢哌酮-舒巴坦(Sulperaxon,舒普深) 舒他西林(Sultamicillin)3 他唑巴坦（Tazobactam，TAZ） 他唑巴坦-哌拉西林(特治星),其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生

24、素,(一) 頭霉素類(lèi) Cephamycins 由鏈霉素獲得的,有A,B,C三型,以C型抗菌作用最強(qiáng) 頭孢西丁 Cefoxitin:為半合成頭霉素C,抗菌譜廣 G+,G-菌,厭氧菌,需氧菌,對(duì)質(zhì)?；蛉旧w介 導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定. 頭孢美唑 Cefmetasole 頭孢替坦 Cefotetam 頭孢拉宗 Cerfbuperasone,(

25、二) 碳青霉烯類(lèi)及青霉烯類(lèi),1 碳青霉烯類(lèi)： 是一種新型β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素 抗菌譜廣，對(duì)G+菌，G-菌，需氧菌，厭氧菌 對(duì)β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,,硫霉素 Thienamycin亞胺培南 Imipenem美羅培南 Meropenem：對(duì)人類(lèi)腎去氫肽 酶-I穩(wěn)

26、 定，不需酶抑制劑。帕尼培南 Panipenem,,2 青霉烯類(lèi) 抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)。但化學(xué)性質(zhì)欠穩(wěn)定。有惡臭，難以推向臨床使用。,（三）單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi),氨曲南Aztneonam：對(duì)G-菌作用強(qiáng)，對(duì)β-內(nèi)酰酶穩(wěn)定卡蘆莫南Carumonam：抗菌譜同氨曲南,（四）氧頭孢烯類(lèi),拉氧頭孢Kafamoxef：抗菌譜廣，對(duì)G-菌活性強(qiáng)氟氧頭孢Flomoxef：對(duì)需氧菌，厭氧菌均有作用,碳青霉烯類(lèi)比較,,

27、各代頭孢菌素適應(yīng)癥定位,多肽類(lèi)抗生素,包括：萬(wàn)古霉素 Vancomycin屬殺菌劑。其作用于細(xì)菌細(xì)胞壁，抑制蛋白合成，亦有抑制DNA合成的作用。去甲萬(wàn)古霉素 Norvancomyein多粘菌素 Polymyxins桿菌肽 Bacitracin特點(diǎn)：抗菌譜窄，抗菌作用強(qiáng)，療效確切 但毒性突出，尤腎毒性,喹諾酮類(lèi)抗生素,是一類(lèi)全合成的抗菌藥通過(guò)干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，Ⅳ及DNA旋轉(zhuǎn)酶，阻礙

28、DNA 的合成 O O F OH OCH 3

29、 N N N H2N,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,氟喹諾酮類(lèi)：環(huán)丙沙星 Ciprofloxacin氧氟沙星 Ofloxacin左氧氟沙星 Levofloxacin司帕

30、沙星四代：莫西沙星（拜復(fù)樂(lè)） 加替沙星：人工合成的四代，可用于萬(wàn)古 無(wú)效的MRSA。,氨基糖甙類(lèi)抗生素,機(jī)制：作用于細(xì)菌體內(nèi)核糖體，抑制細(xì)菌蛋白合成，破壞細(xì)胞膜完整性。抗菌作用：主要針對(duì)G－桿菌。鏈霉素 結(jié)核慶大霉素卡那霉素 大腸桿菌，克雷伯，腸桿菌，變形桿菌，妥布霉素

31、 志賀，枸櫞酸桿菌 丁胺卡那索替米星,,,,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素,作用：抑菌，殺菌作用潛在的免疫調(diào)理機(jī)能（14元環(huán)），通過(guò)下調(diào)致炎細(xì)胞因子，促炎癥細(xì)胞凋亡，抑制炎癥反應(yīng)。,,14元環(huán)— 紅霉素，克拉霉素，羅紅霉，地紅 霉素 15元環(huán)— 阿齊霉素16元環(huán)— 麥迪

32、霉素，螺旋霉素，交沙霉素， 柱晶白霉素，米歐卡霉素,抗菌作用——主要用于需氧G+菌，支原體，衣原體，軍團(tuán)菌，流感桿菌，卡地莫拉菌，淋球菌（新大環(huán)內(nèi)酯藥） 16元環(huán)一般對(duì)耐紅霉素的葡萄球菌 仍有效。,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的新用途,肺部和呼吸道炎癥。直接抗菌;對(duì)哮喘，泛細(xì)支氣管炎治療作用抗腫瘤作用。凋亡與免疫，腫瘤與免疫間相互作用逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐

33、藥。紅霉素逆轉(zhuǎn)急非淋白血病對(duì)高三尖杉酯堿，阿糖胞苷等體內(nèi)耐藥;預(yù)防化療期間感染發(fā)生,近年來(lái)出現(xiàn)多重耐藥球菌耐甲氧西林金葡菌（MRSA）耐甲氧西林腸球菌（MRSE）耐萬(wàn)古腸球菌（VRE）耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）,治療G+菌感染可選用的藥物,1）主要抗G+陽(yáng)性菌的抗菌藥 青霉素類(lèi)：青霉素G，青霉素V

34、 氨基糖甙：慶大霉素，阿米卡星，阿貝卡星耐青霉素酶的青霉素：苯唑西林，鄰氯西林， ß內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑：阿莫西林/克拉維酸，

35、 氟喹喏酮：環(huán)丙沙星，氧氟沙星， 氨芐西林/舒巴坦， 莫西沙星，加替沙星大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)：一代：紅霉素，柱晶白霉素， 磺胺類(lèi)：磺胺甲惡唑/甲氧芐啶（SMZ/TMP）

36、 二代：羅紅霉素，克拉霉素，阿齊 霉素，

37、 林可霉素類(lèi)：林可霉素，克林霉素 3）抗G+陽(yáng)性厭氧菌的藥物糖肽類(lèi)：萬(wàn)古霉素，去甲基萬(wàn)古霉素，替考拉寧 青霉素，大環(huán)內(nèi)酯，克林霉素 ，

38、 2）廣譜具有良好抗G+陽(yáng)性菌作用抗菌藥 甲硝唑，替硝唑廣譜青霉素：氨芐西林，阿莫西林 難辨梭菌：甲硝唑（口服），萬(wàn)古霉素（口頭孢菌素：第一，二，四代頭孢菌素 服），桿菌肽（口服）碳青霉烯類(lèi)：亞胺培南，培尼

39、培南，美落培南 4）抗放線菌藥物 青霉素，大環(huán)內(nèi)酯，克林霉素 ，,,新靶位篩選,脂肽(daptomycin):已進(jìn)入三期臨床寡糖(ziracin)噻唑基肽(GE-zzfo),對(duì)耐萬(wàn)古霉素的金葡菌(VR

40、SA)新對(duì)策,開(kāi)發(fā)了新藥---- 達(dá)托霉素(在研究中):穿刺C膜釋放其內(nèi)物質(zhì) 而殺死細(xì)菌 利萘唑烷:抑制VRSA生成 奎奴普汀/達(dá)福普汀:可殺死99%的細(xì)菌,G-菌耐藥現(xiàn)狀及抗生素選用,1.大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌,是產(chǎn)ESRLs的主要菌株，產(chǎn)酶率在逐漸增加 對(duì)青霉素類(lèi)，頭孢，單

41、環(huán)抗生素治療效果均差 泰能敏感率在96-99% 頭孢他啶居二位 特治星比單哌拉西林要好,,2.陰溝腸桿菌,高產(chǎn)頭孢菌素酶，亦可產(chǎn)生質(zhì)粒介導(dǎo)的ESBLs酶 泰能對(duì)其最敏感 頭孢吡肟（馬斯平）居二，頭孢他啶 特治星敏感率51% 舒普深為62%,3.非發(fā)酵G-桿菌,包括：綠膿假單胞

42、 不動(dòng)桿菌 嗜麥芽窄食單胞菌 近年這些菌感染在上升，耐藥率也在上升,綠膿假單胞菌,不動(dòng)桿菌,耐藥率居高不下，敏感率>70%的只有 泰能（85%），舒普深（69%）,嗜麥芽窄食單胞菌,具有多種耐藥機(jī)制，產(chǎn)生L1金屬β-內(nèi)酰胺酶 , 對(duì)泰能天然耐藥敏感性高的藥物—替卡西林（10%），舒普深（87%）頭孢他啶（85.7%），環(huán)丙沙星（35.7%），阿米卡星（21.4

43、%）,,當(dāng)前面對(duì)耐藥的對(duì)策1 嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥。病毒感染不用 預(yù)防用藥不常規(guī)用 2 抗生素的聯(lián)合應(yīng)用 3 輪換用藥

44、 4 掌握本病區(qū)細(xì)菌耐藥情況,,（一）抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用 1 病原菌未明的重癥感染 2 混合感染 ：如 腹膜炎

45、 3 單一抗菌藥不能控制的重癥感染：如 敗 血癥 4 為減少毒性,,聯(lián)合用藥時(shí)需協(xié)同用藥 一般二聯(lián)即可

46、,三代或四代頭孢菌素 2個(gè)月,Β內(nèi)酰胺/酶抑制劑復(fù)合藥 2個(gè)月,+/-氨基糖甙類(lèi)2個(gè)月,碳青霉烯類(lèi)2個(gè)月,,（二）抗生素的循環(huán)使用,經(jīng)驗(yàn)治療嚴(yán)重的全身感染,,,,3 R 原 則 Right time 恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī) Right pati