醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)-12多基因病

1、12 多基因遺傳疾病,Polygenetic Disorders,多基因遺傳疾病,前言精神分裂癥糖尿病哮喘,前言,一些常見病或多發(fā)畸形，有家族聚集現(xiàn)象，但患者同胞發(fā)病遠(yuǎn)低于1/2或1/4，發(fā)病還受到環(huán)境因素的影響。這種發(fā)病有一定多基因遺傳基礎(chǔ)的一類復(fù)雜疾病，稱為多基因遺傳病。,,,第一節(jié) 精神分裂癥（schizophrenia , SP）,一、臨床特征聯(lián)想障礙情感淡漠、情感不協(xié)調(diào)意志活動(dòng)減退、缺乏幻覺、妄想和緊張缺乏自

2、知力,,,,,畫家梵高為精神分裂癥患者,,,二、遺傳因素,SP與遺傳有關(guān)的依據(jù)：患者子女患病機(jī)率為35%~68%，正常人群僅為0.86％~1％。遺傳度：70%~80%同卵雙生發(fā)病一致率比異卵雙生發(fā)病一致率高4-6倍,,主要易感基因： DRD3基因－多巴胺過量是導(dǎo)致精神分裂癥的主要原因 5-HTRA2－通過受體接到來調(diào)節(jié)人的神經(jīng)活動(dòng) HLA KCNN3,,DRD基因（dopamine receptor ）DRD2定位于

3、11q22.1-22.3，141位C缺失可能與SP相關(guān)；DRD3定位于3q13.3，在端腦、邊緣系統(tǒng)等表達(dá)，與感情與思維相關(guān)；DRD4定位于11p15.5，51位C→T可能與SP發(fā)生相關(guān)。,,5-HTRA213q14，基因產(chǎn)物為G蛋白藕聯(lián)受體分布于帶狀核、嗅結(jié)體、新皮質(zhì)等目前臨床上使用的一些抗精神分裂癥新藥，均是特異性地作用于5-HTR2A而產(chǎn)生藥效的 。,,HLA（6p21.31） 某些SP患者存在自身免疫現(xiàn)象，推測HLA

4、可能參與精神分裂癥的發(fā)病過程；研究證實(shí)HLA－A1、A2、A9、B5、CW4、DR8精神分裂癥呈正相關(guān)；HLA-DR4、DQB1 與精神分裂癥呈負(fù)相關(guān)。,,其他相關(guān)基因茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT，22q11.2）KCNN3（1q21）細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP。7q21.2-q21.3）載脂蛋白E（Apolipoprotein E，A

5、poE。19q13.2）單胺氧化酶基因（monoamine oxidase，MAO，Xp21.3）,,,三、環(huán)境因素,,第二節(jié) 糖尿?。╠iabetes mellitus）,一、臨床表現(xiàn)胰島素依賴型糖尿病（IDIM） 也稱為I型糖尿病或青少年型糖尿病，常在青少年期就發(fā)病，起病急、癥狀重且易發(fā)生酮癥酸中毒，患者消瘦，必需使用胰島素控制病情；非胰島素依賴型糖尿?。∟IDIM） 常發(fā)生于中年以

6、后，稱為II型糖尿病，患者一般都較肥胖，起病緩慢、癥狀較輕。,1型DM和2型DM主要特征比較,,壞疽,二、遺傳因素,與遺傳有關(guān)的依據(jù)：家族史：25%-50% 近親結(jié)婚遺傳度：75%同卵雙生：45-96% ，異卵雙生：3%,糖尿病的候選基因,核基因胰島素基因 定位于11p15，3個(gè)外顯子、2個(gè)內(nèi)含子組成，目前發(fā)現(xiàn)5個(gè)位點(diǎn)的突變與糖尿病發(fā)生有關(guān)。胰島素受體基因 定位于1

7、9p13，22個(gè)外顯子和21個(gè)內(nèi)含子，突變后受體蛋白改變，影響與胰島素的特異性結(jié)合葡萄糖激酶（GCK）基因 。 定位于7p，10個(gè)外顯子，多發(fā)生錯(cuò)義突變，GCK結(jié)構(gòu)改變，酶活性降低。GCK的突變可導(dǎo)致一種青少年起病的成年型糖尿病。 HLA多態(tài)性 各種HLA等位基因本身并不一定直接導(dǎo)致糖尿病，但可能協(xié)同糖尿病的易感基因發(fā)揮作用。,,線粒體基因mtDNA中tRNA基因3243位點(diǎn)A→G突

8、變與NIDDM相關(guān)。,三、環(huán)境因素,肥胖 使外周靶組織的細(xì)胞膜胰島素受體減少，而且伴有受體后缺陷，使胰島素的生物效應(yīng)降低，導(dǎo)致血糖升高 感染 柯薩奇B4病毒、腮腺炎病毒、 腦心肌炎病毒 、胰島感染，B細(xì)胞破壞 拮抗激素 胰高血糖素其它 應(yīng)激 、缺乏體力活動(dòng)、藥物等,第三節(jié) 支氣管哮喘（bronchial asthma),一、臨床特征 臨

9、床特點(diǎn)是發(fā)作性伴有哮鳴音的呼吸困難，長期反復(fù)發(fā)作常并發(fā)慢性支氣管炎和肺氣腫。外源性哮喘 刺激因素為抗原性的內(nèi)源性哮喘 刺激因素非抗原性因素,二、遺傳因素,IgE調(diào)節(jié)基因決定支氣管高反應(yīng)性的相關(guān)基因其他哮喘易感基因 哮喘特異基因，如白介素9（ IL-9）定位于5q31-33 決定非特異性IgE合成傾向的基因 決定個(gè)體吸入抗原后產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)的 能力