尿崩癥診治

1、尿崩癥的診治,胡蕾,,,尿崩癥,定義：是由于抗利尿激素分泌不足，或腎臟對(duì)ADH反應(yīng)不敏感引起腎小管對(duì)水的重吸收障礙所致的一組以多尿、煩渴、多飲、低比重尿、低滲尿?yàn)樘卣鞯呐R床綜合征尿崩癥可發(fā)生于任何年齡，但以青少年多見(jiàn)，男性多于女性，男女之比2：1,分類,根據(jù)病因不同分4類：中樞性尿崩癥（CDI）腎性尿崩癥（NDI）原發(fā)性煩渴癥（PP）妊娠尿崩癥（GDI） 若能有效準(zhǔn)確的診斷尿崩癥的類型，得到有效的治療，患者可以向

2、正常人一樣的生活。,水代謝,人體的抗利尿激素為精氨酸加壓素（AVP）是有下丘腦的視上核和室旁核的巨細(xì)胞神經(jīng)元合成，轉(zhuǎn)運(yùn)至神經(jīng)垂體儲(chǔ)存，是機(jī)體調(diào)節(jié)水代謝平衡的最重要激素。AVP為小分子9肽激素，分子量1000左右，血漿濃度含量很低。（測(cè)定后干擾物質(zhì)影響大，未在臨床廣泛開(kāi)展）,,水?dāng)z入：飲水食物水代謝的內(nèi)生水,,水排出：糞便尿液呼吸皮膚,,,AVP生理作用,抗利尿作用 作用于腎臟集合管和遠(yuǎn)曲小管后段ADH-V2受體

3、，促進(jìn)水的重吸收，生成濃縮的尿液。血管加壓作用 作用于血管平滑肌V1受體使之收縮、升高血壓；AVP血中濃度很低，幾乎無(wú)收縮血管平滑肌致血壓升高的作用，但濃度高時(shí)能引起血管收縮而血壓升高。其他作用 分泌入門(mén)脈達(dá)到垂體，為促進(jìn)ACTH分泌的因素之一；通過(guò)自主神經(jīng)有調(diào)節(jié)心率、呼吸頻率和睡眠作用；內(nèi)皮細(xì)胞V2受體增加血中凝血8因子和假血友病因子釋放。,AVP的分泌調(diào)節(jié),精細(xì)調(diào)節(jié)：血漿滲透壓刺激是AVP主要生理性分泌調(diào)節(jié)

4、 血漿滲透壓正常范圍（275-285mOsm/kg） 粗調(diào)節(jié)：嚴(yán)重低血容量/低血壓刺激是AVP釋放強(qiáng)烈因素激素或藥物：如糖皮質(zhì)激素有利尿允許作用其他：疼痛、惡心、嘔吐、應(yīng)激、缺氧、低血糖等病理癥狀和溫度變化等環(huán)境因素,小結(jié),尿崩癥是一組以多尿、煩渴、多飲、低比重尿、低滲尿?yàn)樘卣鞯呐R床綜合征臨床分4種類型AVP是調(diào)節(jié)水代謝的重要激素，血漿滲透壓是其釋放的主要調(diào)節(jié)因素,中樞性尿崩癥,是由于下丘腦、垂體柄和垂體后葉損傷

5、造成抗利尿激素合成、分泌、轉(zhuǎn)運(yùn)、儲(chǔ)存及釋放功能缺陷而導(dǎo)致。常見(jiàn)病因（一）先天性（占全部CDI的1-2%）發(fā)育缺陷：如視中膈發(fā)育不良或其他中線發(fā)育缺陷遺傳缺陷：家族性尿崩癥，Wolfram綜合征（二）垂體損傷鞍區(qū)腫瘤：顱咽管瘤、生殖細(xì)胞瘤及垂體大腺瘤等腫瘤； 顱咽管瘤是最常見(jiàn)的先天性良性腫瘤，起源于鞍膈與垂體柄交界處，任何年齡均可發(fā)病，兒童、青少年多見(jiàn)，術(shù)前8-35%發(fā)生CDI，術(shù)后70-90%發(fā)生CDI；生殖細(xì)

6、胞瘤來(lái)自垂體后葉及漏斗部，常伴有垂體柄增粗。垂體非功能性腺瘤往往體積較大，更容易累及垂體柄，比功能性垂體瘤更易導(dǎo)致CDI。血管疾?。耗X動(dòng)脈瘤、顱內(nèi)出血；創(chuàng)傷性：外傷、手術(shù)、放射性損傷；,中樞性尿崩癥,（三）浸潤(rùn)性和炎性病變?nèi)庋磕[性疾?。航M織細(xì)胞病、結(jié)節(jié)病、Wegener肉芽腫等腫瘤性新生物：中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、白血病、轉(zhuǎn)移癌（最常見(jiàn)肺癌和乳腺癌）自身免疫性疾?。毫馨图?xì)胞性垂體炎感染：細(xì)菌性腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎、病毒性

7、腦炎,中樞性尿崩癥,（四）特發(fā)性中樞性尿崩癥 （隨診）原因未明, 約占全部 CDI 的 40 % 可能的原因： 尸檢發(fā)現(xiàn)視上核, 室旁核和神經(jīng)垂體萎縮 發(fā)現(xiàn)存在抗大細(xì)胞神經(jīng)元抗體 發(fā)現(xiàn)存在 AVP基因雜合子突變(G1884V)臨床表現(xiàn)垂體柄增粗: 50-60% 的 iCDI 患者有垂體 柄增粗, 隨訪不變者約占 30%, 縮小者 占30-50%, 進(jìn)一步增大者10-2

8、0%體,腎性尿崩癥,是由于腎臟集合管對(duì)抗利尿激素不敏感或無(wú)反應(yīng)而致。分類先天性腎性尿崩癥獲得性腎性尿崩癥特發(fā)性腎性尿崩癥,腎性尿崩癥---先天性,X-連鎖隱性腎性尿崩癥病因：由于AVP的腎臟受體（ AVPR2）基因突變所致。臨床表現(xiàn)： 男性兒童發(fā)病 起病年齡早，出生后即有多尿，尿布更換頻繁 家族遺傳史常染色體隱性遺傳性尿崩癥病因：是由于水通道蛋白2（ AQP2）的基因

9、突變導(dǎo)致。 男孩女孩都發(fā)病，臨床癥狀重，嬰兒期反復(fù)脫水及神經(jīng)發(fā)育遲緩。,腎性尿崩癥---獲得性,藥物：鋰鹽、地美環(huán)素、甲氧氟烷、兩性霉素、長(zhǎng)春新堿腎臟疾?。耗I炎、腎盂腎炎、多囊腎、尿道梗阻內(nèi)分泌性疾?。涸?、腎小管性酸中毒、糖尿病、電解質(zhì)紊亂：低鉀血癥、高鈣血癥,原發(fā)性煩渴,可分為精神性煩渴和致渴性尿崩癥兩類精神性煩渴通常為精神分裂癥的晚期表現(xiàn)。10%-40%的精神分裂癥患者可發(fā)生精神性煩渴。也可發(fā)生在雙相性情感

10、障礙的躁狂期和神經(jīng)官能癥的患者。致渴性尿崩癥：可有疾病、損傷或藥物引起，往往影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個(gè)部位。,妊娠性尿崩癥,妊娠性尿崩癥臨床罕見(jiàn)，精確的發(fā)病率難以估計(jì)，有文獻(xiàn)報(bào)道約2-4/10萬(wàn)孕婦。可能的病因 妊娠期胎盤(pán)產(chǎn)生氨肽酶，此酶活性較非妊娠狀態(tài)高1000倍，該酶能迅速降解AVP，胎盤(pán)排出后2-3周，AVP的代謝及尿量可恢復(fù)正常孕酮與甲狀腺激素水平增多：拮抗AVP作用腎小管對(duì)AVP的敏感性下降腎臟產(chǎn)生PG增加，拮抗AV

11、P作用妊娠前已隱匿性尿崩癥,,“多尿” ----尿崩癥就診的最重要主訴 尿量持續(xù)>3000ml/24小時(shí) 干擾了正常的生活,臨床表現(xiàn),煩渴、多尿、多飲癥狀多數(shù)突然出現(xiàn)，尿量5-12L/24小時(shí)、少數(shù)16-24L/24小時(shí)以上，日夜尿量相近頻繁排尿、飲水、影響休息，大量飲水稀釋胃液使食欲下降，體重減輕，工作效率下降一些患兒、尤其兒童可表現(xiàn)為夜間尿床、腎或輸

12、尿管積水、腎盂或膀胱擴(kuò)張、膀胱輸尿管反流、腎萎縮、腎衰竭、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，遺傳性尿崩癥患兒發(fā)病年齡早，渴覺(jué)中樞發(fā)育不全，可引起嚴(yán)重脫水和高鈉血癥，常危及生命,輔助檢查,尿比重：小于1.010 大多數(shù)<1.005血滲透壓正?；蛟龈吣驖B透壓降低 <300mOsm/kg（<200mOsm/kg)血AVP檢測(cè)影像學(xué)檢查 垂體CT或MRI(診斷價(jià)值更高) 垂體后葉高信號(hào)消失:中樞性尿崩特征改變其它檢查:血糖、電解

13、質(zhì)、肝功能、腎功能、垂體激素、眼底檢查,輔助檢查,禁水加壓素試驗(yàn) 原理 正常人:禁水→血容量↓→AVP分泌↑→尿 量減少,尿滲透壓↑,血滲透壓無(wú)改變 中樞性尿崩:禁水→血容量↓→AVP分泌不 足→尿量不明顯減少,尿滲透壓不↑, 血滲透壓可升高→對(duì)加壓素有反應(yīng) 腎性尿崩癥:禁水→血容量↓→對(duì)AVP作用障礙→尿量不 明顯減少,尿滲透壓不↑,

14、 血漿透壓可升高→對(duì)加壓素?zé)o反應(yīng),,禁水加壓素試驗(yàn) 方法: ①先測(cè)3天尿量以估計(jì)禁水時(shí)間 ②禁水前測(cè):體重、血壓、 尿比重、 血尿滲透壓 ③每1～2h檢測(cè)體重、血壓、 尿比重、 尿滲透壓 1次, 最長(zhǎng)維持18h ④至:血壓明顯下降, 或體重下降>3%, 體位性低血

15、 壓或有明顯精神癥狀, 或至“平臺(tái)期” ⑤檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)后,加壓素5U皮下注射,1h后 再測(cè)上述指標(biāo),,禁水加壓素試驗(yàn) 注意事項(xiàng): ①與病人充分溝通, 取得病人配合 ②試驗(yàn)過(guò)程密切觀察病人 ③不禁食 ④檢測(cè)尿比重時(shí),注意進(jìn)行室溫校正 ⑤明顯高血壓或有心臟病慎用加壓素 懷孕或未排嗜鉻瘤者禁用,,禁水

16、加壓素試驗(yàn)結(jié)果分析: ①正常人:禁水后尿量漸少,尿滲透壓漸高, 血滲 透壓不變, 可耐受18h, 注射加壓素后 尿滲透壓不變 長(zhǎng)期精神性煩渴患者可呈現(xiàn)不正常反應(yīng) ②完全性中樞性尿崩癥: 尿滲透壓50%,,禁水加壓素試驗(yàn)結(jié)果分析: ③部分性中樞性尿崩癥: 滲透壓1,1,如=1則提示腎臟的

17、尿濃縮功能降低，如<1，提示腎臟出現(xiàn)器質(zhì)性損傷）,禁水-加壓素試驗(yàn),結(jié)果判斷,治療,中樞性尿崩癥病因治療替代治療 ①垂體后葉素水劑:皮下注射 5-10U/次，bid 或tid， 適用于一過(guò)性尿崩癥，其藥效時(shí)間短，有助于識(shí)別垂體后葉功能的恢復(fù)，防止接受靜脈輸液的患者發(fā)生水中毒。 ②長(zhǎng)效尿崩停(鞣酸加壓素油劑):小劑量開(kāi)始，從每次0.1ml起，深部肌注，一般每周2次，個(gè)體化用藥，以尿量<2500ml為宜，避免過(guò)量

18、引起水中毒。 ③1-脫氨-8-右旋精氨酸血管加壓素(DDAVP) 人工合成加壓素類似物（彌凝）,治療,DDAVP中樞性尿崩癥首選 口服劑型(彌凝):0.1～0.4mg/qd 鼻噴霧劑:10～20ug/bid 肌注或靜注:1～4ug/bid彌凝是人工合成的加壓素類似物，是天然的人精氨酸抗利尿激素，其N端1位的半胱氨酸去氨基，使抗利尿活性增加了近3倍，由右旋精氨酸代替了8位的左旋精氨酸，使

19、血管加壓的副作用降低了400-800倍，而且上述結(jié)構(gòu)的修改，使彌凝在血中穩(wěn)定性增強(qiáng)，抗利尿作用時(shí)間延長(zhǎng)，藥物副作用減小。彌凝的血漿峰值濃度約在服藥后1-1.5小時(shí)出現(xiàn)，其不能透過(guò)血腦屏障，半衰期2-3小時(shí)。,治療,腎性尿崩的治療：低鈉飲食，提供足量的水以防止脫水傳統(tǒng)的藥物治療 ①氫氯噻嗪：小兒每天2mg/kg，成人每次25-50mg，3/日，服藥過(guò)程中應(yīng)限制鈉鹽攝入，同時(shí)補(bǔ)充鉀鹽，（每日氯化鉀60mg），其作用機(jī)制可能是排鈉多于

20、排水，血容量減少刺激AVP釋放及分泌，腎小球?yàn)V過(guò)率減少，適用于輕型或部分性尿崩癥及腎性尿崩癥，長(zhǎng)期服用可損害腎小管濃縮功能，需長(zhǎng)期補(bǔ)鉀，易引起胃腸道不良反應(yīng)和血糖、血尿酸升高。②吲達(dá)帕胺：作用機(jī)制于氫氯噻嗪相似，用量2.5-5mg，1-2次/日，用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血鉀變化。,治療,③氯磺丙脲：0.125-0.25g 1-2次/日 口服，服藥后24小時(shí)開(kāi)始起作用，4天后作用最大，單次服藥72小時(shí)后恢復(fù)治療前情況。機(jī)制可能該藥能增加腎遠(yuǎn)曲小

21、管上皮細(xì)胞的AVP受體作用。其不良反應(yīng)為低血糖、白細(xì)胞減少、肝功能損害、低血鈉或水中毒。與氫氯噻嗪合用可減少低血糖反應(yīng)。④氯貝丁酯：0.5-0.75g 3/日口服，24-48小時(shí)起效，可使尿量下降，尿滲透壓上升。長(zhǎng)期應(yīng)用可致肝損害、肌炎及胃腸道反應(yīng)。⑤卡馬西平：0.1g 3/日口服，作用迅速，尿量可減少至2000-3000ml/d，不良反應(yīng)有頭痛，惡心、肝損害、白細(xì)胞減少，剝脫性皮炎等，作用機(jī)制與氯磺丙脲相似。,治療,保鉀利尿藥：阿

22、米洛利和氨苯蝶啶，機(jī)制不清，治療有鋰劑引起的腎性尿崩癥效果好，成人用量10-20mg/日前列腺素合成抑制劑：包括吲哚美辛、布洛芬、阿司匹林、托美丁等腎性尿崩癥前沿治療 AVPR2受體拮抗劑：利希伐坦、沙他伐坦、莫扎伐坦、托爾伐坦 AVPR1拮抗劑：雷可伐坦、康尼伐坦,治療,原發(fā)性煩渴的治療 治療原則是限制飲水，同時(shí)治療可能的相關(guān)精神疾病。妊娠性尿崩癥治療 治療原則是維持水電解質(zhì)的平衡，提供適量的液體，預(yù)防

23、脫水及高鈉血癥對(duì)母兒的危害；藥物治療首選去氨加壓素，可以口服、鼻腔、肌注給藥，一般選擇口服彌凝較多。 去氨加壓素是孕期唯一安全有效的藥物，對(duì)孕婦和胎兒都是安全的。 妊娠尿崩癥不適剖宮產(chǎn)的絕對(duì)指征。,,病例分享,病例分享,病例趙XX，男性，50歲，主因煩渴、多飲、多尿3年入院。患者3年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)煩渴、多飲、多尿，飲水量逐漸增多，喜飲熱茶及咖啡，每日飲水量約3000ml左右，尿量與之相當(dāng)，夜間睡覺(jué)后可不飲水，未予重

24、視；入院前5個(gè)月多飲、多尿癥狀加重，每日飲水量約8000-9000ml，飲水量人集中在白天，睡覺(jué)后不再飲水及排尿；目前出現(xiàn)不思飲食，記憶力下降，曾就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查尿常規(guī)提示尿比重1.015，血滲透壓303.0mmol/L，考慮“精神性多飲可能性大，中樞性尿崩癥不除外”既往慢性支氣管炎、肺氣腫病史；否認(rèn)精神病史。查體：血壓100/66mmHg，BMI17.9kg/m2，心肺腹未見(jiàn)明顯異常，雙下肢不腫。,尿崩癥的診斷思路,,病例,尿比重

25、：1.009血滲透壓：263 mOsm/L尿滲透壓：497 mOsm/L電解質(zhì)：血鉀3.64mmol/L、血鈉143.9mmol/L、氯化物104.5mmol/L、血鈣2.21mmol/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶8.3U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶11.1U/L、血肌酐72.0umol/L、尿素4.18mmol/L；,OGTT試驗(yàn),垂體核磁,,尿崩癥定義: 稀釋性多尿(>3L/24h) 和煩渴多飲 (>3L/24

26、h),病例,入院后給予限水治療，患者每日飲水5000ml左右限水3天復(fù)查：尿比重：1.011血滲透壓：297 mOsm/L尿滲透壓：353 mOsm/L,禁水加壓試驗(yàn),禁水-加壓素試驗(yàn),結(jié)果判斷,病例,診斷：精神性多飲治療方案：控制飲水隨訪結(jié)果：患者目前飲水量較前無(wú)明顯減少,參考文獻(xiàn),王守森 鞍區(qū)病變與中樞性尿崩癥 臨床神經(jīng)外科雜志 2014年第11期第5卷李洪軍 基因突變與遺傳性腎性尿崩癥 中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)2005年6月第