黑色素瘤ppt課件

1、惡性黑色素瘤 病歷分享,南京軍區(qū)福州總醫(yī)院腫瘤科,2014.8.9-by Rison,,目 錄,病例分析疾病簡介研究進(jìn)展,,病例分析,,患 者 信 息,患者蘭××，男性，59歲，已婚；卡氏評分：80分。 既往史：無特殊疾病史；家族史：否認(rèn)家族中腫瘤、傳染病及遺傳病史。,,2007.07因“右足跖趾關(guān)節(jié)處破潰，流膿，關(guān)節(jié)顯露”就診于福州某醫(yī)院普外科，行清創(chuàng)等對癥處理，未行病理活檢及進(jìn)一步治療。

2、2012.11因上訴癥狀反復(fù)出現(xiàn)，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行右足趾截肢術(shù)，術(shù)后未取病理。2014.03出現(xiàn)頭、面、背、腿部等全身多發(fā)黑色素痣，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，取右足腫物活檢術(shù)，標(biāo)本送檢艾迪康醫(yī)學(xué)檢驗所病理科，病理提示：（右足）惡性腫瘤。2014.04 我院病理會診：,診 治 過 程,,免疫組化,,,黑色素痣及腫大淋巴結(jié)分布,,,,,,,,右腹股溝兩個腫大淋巴結(jié)（4×5cm，2×2cm ）,右足趾,,,,,,,黑色素

3、痣分布,黑色素痣分布,,,,PET-CT示：右足拇指呈術(shù)后改變，呈高代謝，考慮腫瘤復(fù)發(fā)，伴右側(cè)腹股溝區(qū)、右髂窩、右下肢皮下多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；右側(cè)頸后皮下（頸5平面）、左側(cè)腹壁皮下（腰3椎體上緣平面）、左大腿根部外后緣及左小腿上段前外側(cè)軟組織呈高代謝，考慮腫瘤轉(zhuǎn)移.,PET-CT RESULT,,原發(fā)病灶,,,,,,,右側(cè)頸后,右髂窩,右下肢皮下,右側(cè)腹股溝區(qū),,診斷： 1、惡性黑色素瘤（右足趾 Ⅳ期）

4、 2、皮膚繼發(fā)惡性腫瘤 3、淋巴結(jié)繼發(fā)性惡性腫瘤,病 例 資 料,,既 往 治 療 一 覽 表,惡性黑色素瘤 ？,,惡性黑色素瘤：來源于黑色素細(xì)胞的高度惡性，易轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，對化療放療均不敏感的惡性腫瘤。多發(fā)于四肢末端、頭、頸部皮膚等，也可發(fā)生在軀干皮膚，少數(shù)于皮膚以外的黏膜 部位，如直腸、肛門、食管 和眼內(nèi)。,Malignant melanoma(

5、MM),,流 行 病 學(xué) 中 國,07年國內(nèi)發(fā)病率0.46/10萬，標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為0.25/10萬增長最快的惡性腫瘤；死亡率高，僅次于肺癌占第二位皮膚和粘膜黑色素瘤為中國黑色素瘤的主要亞型中國黑色素瘤患者的原發(fā)灶厚度較厚，多數(shù)合并潰瘍分期、厚度為中國黑色素瘤患者的預(yù)后不良因素，皮膚黑色素瘤預(yù)后好于粘膜黑色素瘤中位年齡為45-50。,,臨床診斷,,早 期 診 斷,皮膚黑色素瘤的早期臨床癥狀可總結(jié)為“ABCDE 法則”：A:

6、 非對稱( Asymmetry) ，色素斑的一半與另一半看起來不對稱。B: 邊緣不規(guī)則( Border irregularity) ，邊緣不整或有切跡、鋸齒等， 不像正常色素痣那樣具有光滑的圓形或橢圓形的輪廓。C: 顏色改變( Color variation) ，正常色素痣通常為單色，而黑色 素瘤主要表現(xiàn)為污濁的黑色，也可有褐、棕、棕黑、藍(lán)、粉、 黑甚至白

7、色等多種不同顏色。D: 直徑( Diameter) ，色素斑直徑＞5～6mm或色素斑明顯長大 時要注意; 黑色素瘤通常比普通痣大，要留心直徑＞ 5mm 的 色素斑; 直徑大于1cm的色素痣最好做活檢評估。E: 隆起( Elevation) ，一些早期的黑色素瘤整個瘤體會有輕微的隆 起。--未病先防，即病防變,,臨 床 診 斷,病理學(xué)檢查是黑色素瘤確診甚至分期的金

8、標(biāo)準(zhǔn)免疫組織化學(xué)染色是鑒別黑色素瘤的主要輔助手段。 S-100、HMB-45 和波形蛋白( Vimentin) 是診斷黑色素瘤的較特異指標(biāo)。 另外，HMB-45 在診斷惡性黑色素腫瘤方面比S-100 更具特異性。有條件者，可檢測相關(guān)的分子標(biāo)志物。,,根據(jù)不同遺傳學(xué)特點---新的病理亞型分類,,Curtin JA et al .J Clin Oncol. 2006 Sep 10;24(26):4340-4346.

9、,CSD：chronic sun-damaged，慢性陽光損傷型；Non-CSD：非慢性陽光損傷型,,特 點,中國黑色素瘤基因突變情況BRAF突變率約25%，90%為V600E突變C-KIT突變率約11%，擴增率約8%,,2010 年惡性黑色素瘤AJCC 第7 版分期(1),原發(fā)腫瘤(T)TX 原發(fā)灶無法評價T0 無腫瘤證據(jù)Tis 原位癌T1a 厚度≤1.

10、0mm，無潰瘍，有絲分裂率＜1/mm2T1b 厚度≤1.0mm，有潰瘍，有絲分裂率≥1/mm2T2a 1.01 ～ 2.0mm 不伴潰瘍T2b 1.01 ～ 2.0mm 伴潰瘍T3a 2.01 ～ 4.0mm 不伴潰瘍T3b 2.01 ～ 4.0mm 伴潰瘍T4a ＞4.0mm 不伴潰瘍T4b ＞4.0mm 伴潰瘍,,N

11、 淋巴結(jié),區(qū)域淋巴結(jié)(N)Nx 區(qū)域淋巴結(jié)無法評價N0 無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1 1 個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1a 隱性轉(zhuǎn)移( 病理診斷) N1b 顯性轉(zhuǎn)移( 臨床診斷)N2 2～3 個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N2a 隱性轉(zhuǎn)移( 病理診斷) N2b 顯性轉(zhuǎn)

12、移( 臨床診斷) N2c 非簇樣移行轉(zhuǎn)移或衛(wèi)星灶( 但無移行轉(zhuǎn)移)N3 ≥4 個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移， 或簇樣轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)/移行轉(zhuǎn)移， 或衛(wèi)星灶合并區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,,M 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移Mx 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法評價M0 無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1a 皮膚、皮下組織，或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M1b 肺轉(zhuǎn)移M1c

13、 其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 或任何遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移伴LDH升高,,CSCO 臨床分期及診治流程,,臨 床 分 期,,診 治 流 程,,,,,,,診 治 流 程,,診 治 流 程,,診 治 流 程,,治 療,,臨床治療原則,盡早手術(shù)切除病變組織（根治性手術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù) ）配合化療、生物、物理、放療及中醫(yī)藥等綜合治療模式,,腫瘤內(nèi)科治療,單純化療 -無明顯益處聯(lián)合化療免疫治療 細(xì)胞因子治療

14、 過繼免疫治療 免疫靶向治療 疫苗靶向治療,,化 療,,常用化療方案,單藥DacarbazineTemozolomide聯(lián)合化療CDB (DDP+DTIC+BCNU)CDBT (DDP+DTIC+BCNU+TAM)CVD (DDP+VLB+DTIC),,DTIC,FDA最早批準(zhǔn)化療藥物客觀有效率15-20％(CR<5%)，但是不能延長總生存期毒副反應(yīng)：食欲下降、嚴(yán)重的惡

15、心/嘔吐、骨髓抑制、流感樣癥狀常用劑量： 200mg/m2 d1-5 q3w 或 800-1000mg/m2 d1 q3w（CSCO）,,TMZ & Fotemustine,口服易吸收，毒副作用小，病人耐受性比較好能通過血腦屏障，可用于腦轉(zhuǎn)移 -NCCN推薦兩者均可作為轉(zhuǎn)移性MM的一線治療 TMZ在晚期MM的單藥有效率為15-20%與DTIC成為黑色素瘤化療的主要有效藥物常用劑量：TM

16、Z： 150mg/m2 d1-5 q4w Fotemustine： 100mg/m2 d1 q3w,,MM 敏 感 的 其 他 化 療 藥 物,鉑類： 順鉑 （單藥10-20%） 20mg/m2 d1-4 或 30mg/m2 d1-3 卡鉑 （研究中，二線推薦）紫杉類： 紫杉醇（單藥12

17、-30%） 250mg/m2 q3w 或 90mg/m2 qw 多西紫杉醇（單藥5.7-16.7） 100mg/m2 q3w 白蛋白結(jié)合型紫杉醇： 260mg/m2 d1 q3w 或 100-150mg/m2 d1 qw長春花堿,,化 療 藥

18、 的 地 位 （國內(nèi)）,由于Ipi 和Vemurafenib 等尚未在國內(nèi)上市，化療藥物仍然是重要的治療手段。一線治療推薦DTIC 單藥、替莫唑胺( TMZ) 或TMZ /DTIC單藥為主的聯(lián)合治療( 如聯(lián)合順鉑或福莫斯汀) ;二線治療一般推薦紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案（2008NCCN）。長期以來，DTIC 是晚期黑色素瘤內(nèi)科治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，目前其他化療藥物在總生存上均未超越DTIC。,,免疫治療,,免 疫 治 療,惡性黑色素細(xì)

19、胞多具有特異性抗原，在患者血清中可查到自身腫瘤抗體存在有報道稱部分惡黑可有自發(fā)消退現(xiàn)象，提示本病與免疫有關(guān)免疫療法可通過增強機體免疫反應(yīng)，達(dá)到殺滅殘余腫瘤細(xì)胞、控制腫瘤生長、防止腫瘤復(fù)發(fā)免疫逃逸、免疫耐受與黑色素瘤發(fā)病密切相關(guān),,細(xì) 胞 因 子 治 療,治療MM的細(xì)胞因子主要有IFN-2a/IL-2IFN-2a：1、目前為止，世界多個腫瘤中心及協(xié)作組分別進(jìn)行了低、中、高劑量干擾素的臨床實驗，結(jié)果表明可能僅高劑量干擾素對

20、MM有效。2、高劑量的干擾素每周注射3次可使55%的病人有臨床療效以及50%的病人今后的1.5年病情無復(fù)發(fā)。IL-2：1、國外研究顯示高劑量白介素60-72Wiu/kg，靜脈注射1/8h,8-14次一周期,可獲得CR:6%，PR:16-20%,,過 繼 免 疫 療 法,過繼免疫治療研究最多的是:LAK(Lymphokine actived killer,淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞) 腫瘤患者自體免疫細(xì)胞在體外經(jīng)大劑量IL

21、-2培養(yǎng)后回輸可使腫瘤轉(zhuǎn)移灶消退，稱為LAK 美國六家醫(yī)療單位組織了對LAK/IL-2的臨床治療試驗，結(jié)果顯示有效率9-35%TIL(Tumor infiltrating lymphocyte,腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞) TIL細(xì)胞是腫瘤組織分離出的淋巴細(xì)胞經(jīng)IL-2培養(yǎng)產(chǎn)生 自體TIL加大劑量IL-2有效率達(dá)33%，皮下來源（49%）>淋巴結(jié)來源（17%）,,免疫靶向治療,免疫調(diào)節(jié)性單克隆抗體治

22、療包括：PD-1（Programmed death 1，死亡因子1）激活后在淋巴細(xì)胞上表達(dá)的一種受體，參與系統(tǒng)抑制激活淋巴細(xì)胞的負(fù)調(diào)控，腫瘤利用此系統(tǒng)逃避宿主的免疫識別。Nivolumab(MDX-1106)Pembrolizumab(MK-3475)CTLA-4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4)是T細(xì)胞膜表面表達(dá)的抑制性受體，對免疫應(yīng)答起負(fù)

23、調(diào)節(jié)作用。Ipilimumab(易普利單抗)Tremelimumab(曲美目單抗),,2014 ASCO新進(jìn)展：,摘要LBA9000：抗PD-1單克隆抗體MK-3475治療411例黑素瘤患者的 有效性和安全性研究。進(jìn)展期的不可切除的疾病ECOG PS 0-1伊匹單抗 治療過進(jìn)展的患者（Ipi-T)221例未接受過伊匹單抗 治療的患者（Ipi-N)190例接受不同劑量pembrolizuma

24、b【MK-3475,人源化抗程序死亡（PD）-1單抗】。結(jié)果：ORR：Ipi-N組40% PFS :24W Ipi-T組28% 23W 1年OS:69%這個藥物預(yù)期在美國能在今年下半年批準(zhǔn)。,,摘要LBA9002：Nivolumab（NIVO，人源化抗PD-1單抗）的I期臨床試驗： Nivolumab未使用過Ipilimumab治

25、療III/IV患者療效和安全性。這是一項PD-1抑制劑臨床試驗中隨訪時間最長的研究– 62%的緩解超過24周，中位緩解持續(xù)期22.9個月– 生存結(jié)果： 2-yr OS: 48%; 3-yr OS: 41% 中位PFS達(dá)9.7個月,2014 ASCO新進(jìn)展：,,摘要LBA9003：Ipilimumab聯(lián)合Nivolumab治療BR

26、AF突變的晚期黑素瘤 患者的生存期、緩解時間和有效率的I期臨床研究在接收聯(lián)合治療的患者中有42% ORR 和 17% CRs和82% 腫瘤的縮小最佳劑量治療過程中有62% 存在 3/4 的不良反應(yīng) :包括肝功酶異常，脂肪酶異常，淀粉酶異常，皮疹，結(jié)腸炎 BRAF 狀態(tài), PD-L1的腫瘤染色與治療反應(yīng)無明顯的相關(guān)性患者的治療反應(yīng)與Nivolumab 在啟動之前的血漿伊匹單抗水平存在相

27、 關(guān)聯(lián),2014 ASCO新進(jìn)展：,,摘要LBA9008： Ipilimumab（伊匹單抗）對比安慰劑治療根治性切除的Ⅲ期黑素瘤有效性和安全性的Ⅲ期臨床試驗初步結(jié)果安慰劑對于可切除的 IIIa-c 惡性黑色素瘤中位RFS: 17 mos ，而伊匹單抗組為 26 mos (HR: 0.75; P = .0013)所有的分期都有改善, 不管是否初始有潰瘍, 或者宏觀、微觀的淋巴結(jié)陽性。 Grade 3/4 不良反應(yīng)率: 42%

28、，52% Ipilimumab組退出治療。為了這些療效的取得，遭受了巨大不良反應(yīng)，這個是否值得？,2014 ASCO新進(jìn)展：,,腫 瘤 疫 苗,通過患者體內(nèi)導(dǎo)入腫瘤抗原來激發(fā)患者的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。具有特異性高，效應(yīng)維持長的特點。已成研究熱點之一。全細(xì)胞及細(xì)胞裂解疫苗、肽疫苗、GM-CSF肽疫苗。。。 --暫無生存益處數(shù)據(jù) --購買不到 --等待與其他藥物聯(lián)合的研究,,靶向治療,,靶向治療是未來的主要方向,黑

29、色素瘤細(xì)胞存在B-raf，N-ras和C-Kit等基因變異，針對其表達(dá)產(chǎn)物的各類單抗、反義核酸和多靶點激酶抑制劑已經(jīng)開始應(yīng)用于臨床治療早期臨床研究結(jié)果顯示，靶向藥物單藥療效不理想，聯(lián)合化療后療效增高，索拉非尼、舒尼替尼、貝伐單抗、格列衛(wèi)、抗CTLA-4單抗、抗BCL-2等藥物已進(jìn)入了臨床實踐階段；索拉非尼聯(lián)合DTIC的II期研究延長了PFS ,但是III期的結(jié)果是陰性的。在有效率方面取得陽性結(jié)果的有抗BCL-2單抗聯(lián)合DTIC

30、的III期臨床研究。,,晚期全身治療—個體化靶向治療,Vemurafenib(威羅菲尼，BRAFV600E抑制劑) 臨床試驗（Ⅰ、Ⅱ期）已證實其對BRAFV600E突變MM患者的有效性，有效率約為60% ～80%。 國內(nèi)未上市，我國BREFV600E變異率近26%，雖不如白種人高，但仍可能解決1/4的患者的問題Dabrafenib(達(dá)拉菲尼，BRAFV600E抑制劑，13年FDA批準(zhǔn))Imatinib

31、(伊馬替尼，KIT 抑制劑) 有效率不如BRAFV600E抑制劑， 將伊馬替尼作為KIT 突變或擴增的晚期黑色素瘤患者的Ⅱ類證據(jù)推薦。,,非特異性靶向治療,恩度 2012郭軍教授一項多中心Ⅱ期臨床研究 恩度聯(lián)合DTIC VS 單藥DTIC 中位PFS= 4.5m VS 1.5m 中位OS = 1 2m VS 8 m貝伐單抗（Bevacizumab） MM在生