腫瘤標(biāo)志物

1、腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用東院檢驗科 閆 俊 平,2008 年城鄉(xiāng)居民前十位疾病死亡率及死亡原因構(gòu)成,城市,農(nóng)村,Copyright ©2010 American Cancer Society,From Jemal, A. et al. CA Cancer J Clin 2010;0:caac.20073v1,Ten Leading Cancer Types for the Estimated New Cancer

2、Cases and Deaths by Sex, 2010,內(nèi)容,腫瘤標(biāo)記物的概念腫瘤標(biāo)記物的意義腫瘤標(biāo)記物的應(yīng)用,腫瘤標(biāo)記物概念,腫瘤標(biāo)記物(TUMOR MARKER)是指存在于腫瘤患者體液，排泄物或癌組織中，由腫瘤細(xì)胞或受腫瘤剌激的宿主細(xì)胞所產(chǎn)生，可反映腫瘤存在，監(jiān)測腫瘤治療效果，可作為腫瘤治療靶向位點的一類物質(zhì)。,理想的腫瘤標(biāo)記物,標(biāo)準(zhǔn)特異性100%,即在已知非腫瘤人群中的真陰性率為100%.靈敏度100%,即在已知的腫

3、瘤人群中的真陽性率為100%器官特異性,即某一TM為一種器官所特有,測定該TM濃度即可對于腫瘤進(jìn)行定位與腫瘤的大小或者分期有關(guān),即腫瘤越大或腫瘤越晚期,TM濃度越高能進(jìn)行療效檢測,即TM濃度越高,預(yù)后越差,反之亦然可靠的預(yù)測價值:即能預(yù)測真正有病和無病的人群,腫瘤標(biāo)記物的應(yīng)用價值,篩查:TM如果應(yīng)用于對大量的無癥狀人群進(jìn)行篩查,應(yīng)該考慮下列因素:該腫瘤的發(fā)病率該腫瘤是否能夠檢測出早期腫瘤測定方法的靈敏度,特異性和重復(fù)性良好

4、有一些標(biāo)記物對于普通人群尤其是高危人群的普查是很有意義的AFP (對于肝硬化,慢性乙肝/丙肝,HBsAg陽性者)HCG (絨毛膜上皮細(xì)胞癌)PSA (50歲以上的男性),,療效監(jiān)測這是TM的最重要的應(yīng)用價值，能明確外科治療、放射治療或者化療是否有效.合適的腫瘤標(biāo)記物的選擇可以反映腫瘤的殘余量,這種定量關(guān)系十分重要, 應(yīng)用TM濃度來評價治療效果,通常執(zhí)行:無效:TM濃度與治療前相比下降50%有效:TM濃度與治療前相比下

5、降>90%顯效:TM濃度下降至非惡性腫瘤參考值內(nèi),腫瘤標(biāo)記物的應(yīng)用價值,a1-Fetoprotein(AFP 甲胎蛋白),AFP是糖蛋白。AFP主要在胚胎的卵黃囊以及肝中合成。胎兒在第六周左右開始合成，在13-15周左右達(dá)到高峰，然后逐漸降低。正常成年人的肝臟不再合成AFP。,a1-Fetoprotein(AFP 甲胎蛋白),臨床應(yīng)用：用于在早期發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌以及指導(dǎo)治療。1，早期診斷：70-95%原發(fā)性

6、肝癌的患者，其AFP的濃度都升高。2，年齡因素：AFP對原發(fā)性肝癌的診斷率隨患者年齡的增加而逐漸下降。對老年人AFP正?；蜉p微升高不能排除肝癌的可能性。3，判斷療效：在治療過程中，AFP值降低表示臨床緩解，但是注意，在進(jìn)行化療的21天內(nèi)，由于AFP的釋放，結(jié)果可能會升高，這并不意味著治療失敗。4，鑒別診斷：原發(fā)性肝癌需要與其它腫瘤如膽管癌，胰腺癌等的肝轉(zhuǎn)移癌進(jìn)行鑒別。通常肝轉(zhuǎn)移癌的AFP值會低于100IU/ml。5，用于胎兒的神

7、經(jīng)管畸形和Down,s綜合癥的篩查。6，對于肝硬化或者乙肝患者應(yīng)該每半年監(jiān)測一次AFP，連續(xù)低水平升高也是有意義的,Carcinoembryonic Antigen(CEA 癌胚抗原),背景知識：CEA是一種糖蛋白，其組份并不單一，不是某種癌癥的特異性抗原，而是一種相關(guān)抗原。在成年人中CEA的含量極低。臨床應(yīng)用：1，結(jié)腸癌：50%的結(jié)腸癌患者CEA濃度會升高。CEA的水平與結(jié)腸癌的分期有關(guān)，對于III,IV期患者，

8、陽性率在70%以上。對于I,II期的患者，陽性率在30%左右。CEA對于腫瘤的復(fù)發(fā)敏感度很高，約為80%左右，而且要早于臨床其它檢查。2，下列良性疾病時CEA濃度也會升高，但是濃度很少超過10ng/ml。?腸道炎癥，腎功能不全，結(jié)腸息肉，慢性肝炎等,非吸煙人群:2.5-5.0ng/ml吸煙人群:7-10ng/ml,肺癌的診斷與治療監(jiān)測,,CYFRA 21-1Cytokeratin 19 fragmen

9、ts,背景知識：Cyfra 21-1的抗原是從肺癌患者血清中提取的水溶性角蛋白19片段 ，細(xì)胞角蛋白（CK）是構(gòu)成細(xì)胞骨架的中間絲狀體的主要成分之一，它有19個亞型，CK1-CK19。CK19的免疫組化研究表明，覆蓋正常支氣管樹的單層上皮、肺泡表面及呼吸道上皮來源的腫瘤均有CK19表達(dá)，但不同組織學(xué)類型的癌細(xì)胞其CK19的表達(dá)強(qiáng)度不同，小細(xì)胞肺癌最弱、鱗癌最強(qiáng)、腺癌次之。過去10年中，大量的臨床研究資料已充分證實，CYFRA21-1是非

10、小細(xì)胞肺癌患者最有價值的血清腫瘤標(biāo)記物，可能代表了患者體內(nèi)腫瘤的負(fù)荷量，對非小細(xì)胞肺癌的診斷、病情監(jiān)視和療效判斷有較高的臨床應(yīng)用價值。臨床應(yīng)用：肺癌：世界衛(wèi)生組織（WHO）對肺癌的分型為四種：鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、大細(xì)胞及小細(xì)胞肺癌。也有簡單的分型為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)。以血清水平3.3 ng/mL為檢測

11、界值，1）Cyfra 21-1對肺癌的檢出率為53%左右，其中鱗癌的檢出率達(dá)60%左右；2）而對照組21例肺良性疾病均為陰性；3）對非小細(xì)胞肺癌有較高特異性，達(dá)87%，而靈敏度達(dá)52%；4）研究表明：肺癌患者從I期到IV期，Cyfra 21-1血清水平呈明顯上升趨勢；5）術(shù)后患者血清Cyfra 21-1值明顯低于未手術(shù)患者；6）Cyfra 21-1與患者生存率關(guān)系研究表明：Cyfra 21-1>3.6ng/ml的患者生

12、存率明顯低于正常值組；膀胱癌用于監(jiān)測肌浸潤性膀胱癌的生長期。研究結(jié)果表明，如采用4ng/ml標(biāo)準(zhǔn)，其對膀胱癌檢出的敏感性可達(dá)96%，特異性可達(dá)74%。因此認(rèn)為CYFRA21-1是一個有用的膀胱腫瘤標(biāo)記物，不僅對診斷，還可作為隨訪，特別是對預(yù)計膀胱癌的復(fù)發(fā)具有一定價值 。,,Neuron-Specific Enolase(NSE),A high proportion of NSE elevations not due to tumo

13、rs occur in dialysis patients and patients with leukemic diseases.,背景知識：神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neurone specific enolase,NSE)，是烯醇酶的異構(gòu)體。是參與甘油分解的最后一個酶，僅存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)及APUD組織。二聚體是該酶分子的活性形式，γ亞基同工酶存在于神經(jīng)原和神經(jīng)內(nèi)分泌組織，稱為NSE。 臨床應(yīng)用：小細(xì)胞肺癌診斷、鑒別診斷

14、1）(small cell lung cancer,SCLC) 是一種來源于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的惡性腫瘤，約占肺癌的25%-30%，可表現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的特性，有過量的NSE表達(dá)，比其它肺癌和正常對照高5-10倍以上。惡性程度很高，但對放療、化療敏感。SCLC患者血清NSE檢出的陽性率可高達(dá)65％-100％，目前已公認(rèn)為NSE可作為SCLC高特異性、高靈敏性的腫瘤標(biāo)志物，有報道，NSE水平與SCLC轉(zhuǎn)移程度相關(guān)，但與轉(zhuǎn)移的部位無關(guān)，NS

15、E水平與其對治療的反應(yīng)性之間也有一個良好的相關(guān)性。2）SCLC與 NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）的鑒別診斷。據(jù)報道，如果以20 ug/L為診斷界限，90%以上的SCLC呈陽性，而NSCLC陽性率僅為12%左右；3）SCLC與良性肺部疾病的鑒別診斷：據(jù)報道，良性肺病的NSE>20 ug/L陽性率僅為3%左右。神經(jīng)母細(xì)胞瘤神經(jīng)母細(xì)胞瘤是常見的兒童腫瘤，占1-14歲兒童腫瘤的8％-10％。NSE作為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的標(biāo)志物，對該病的早

16、期診斷具有較高的臨床應(yīng)用價值。神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的尿中NSE水平也有一定升高，治療后血清NSE水平降至正常。血清NSE水平的測定對于監(jiān)測療效和預(yù)報復(fù)發(fā)均具有重要參考價值，比測定尿液中兒茶酚胺的代謝物更有意義。,胃癌的診斷與治療監(jiān)測,CA 72-4Cancer Antigen 72-4, Carbohydrate Antigen 72-4,背景知識：1981年美國Colcher等人用乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞膜成份免疫小鼠，所得IgG型單克隆抗

17、體B72.3所識別的腫瘤相關(guān)糖蛋白抗原，稱為TAG-72(Tumor Associated Glycoprotein,腫瘤相關(guān)糖蛋白)。它是胃腸道和卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物。 臨床應(yīng)用：胃癌：對于胃癌的監(jiān)控來說，CA72-4比較CEA和CA19-9有更好的靈敏度和特異性。,,胃癌腫瘤標(biāo)志物在臨床診斷及治療中應(yīng)用CA72－4, CEA, CA199 胃癌特異性95％時靈敏度差別,Sensitivity ( % ),中華醫(yī)學(xué)檢驗雜志200

18、0年第一期，萬文徽,CA 15-3(Cancer Antigen 15-3, Carbohydrate Antigen 15-3),背景知識：CA15-3屬于糖蛋白類抗原，分子量約為400KD。應(yīng)用兩個單克隆抗體115D8,DF3。115D8從人類乳汁中的脂肪球細(xì)胞膜中制得，而DF3從肝轉(zhuǎn)移人類乳腺癌的細(xì)胞膜片斷中制得。由這兩種抗體識別CA15-3。臨床應(yīng)用:CA15-3是指導(dǎo)乳腺癌治療的首選標(biāo)記物。1，早期診斷：在乳腺癌的T1和

19、T2期，靈敏度約為40%。2，原位復(fù)發(fā)：對于乳腺癌的原位復(fù)發(fā)的靈敏度約為50%。3，遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移：靈敏度可以高達(dá)70-90%。4，結(jié)合檢查CA15-3和CEA可以提高檢測的靈敏度和特異性。5，早期發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：比較臨床發(fā)現(xiàn)和核素檢查，大約早六個月。6，參考值：50U/ml時基本可以排除良性疾病。只有很少 的情況如下：,CA 15-3?(Cancer Antigen 15-3, Carbohydrate Antige

20、n 15-3),? 乳腺炎? 纖維腺瘤? 肝硬化,CA 15-3 對于哺乳期的婦女不會升高。,8 % 的孕婦在孕晚期會稍微超過50U/ml。,檢測范圍：1.0-300U/ml,生理學(xué)特點：? 胎兒的體腔上皮中? 胎兒和成年人的支氣管上皮中在懷孕時，可以出現(xiàn)在：? 血清? 乳汁? 宮頸分泌物? 羊水,CA 125(Cancer Antigen 125, Carbohydrate Antige

21、n 125),參考值≤ 35 U / mL (specificity 99 %)≤ 65 U / mL (specificity 99.8 %,sensitivity 87%),卵巢癌,發(fā)病率15 / 100,000占所有婦科腫瘤的20%,,,10 % 粘液型CA 72-4,90 % 漿液性腺癌或者未分型CA 125,CA 125(Cancer Antigen 125, Carbohydrate Antig

22、en 125),CA 19-9(Cancer Antigen 19-9, Carbohydrate Antigen 19-9),胰腺癌CA 19-9 是輔助診斷以及隨訪胰腺癌的首選標(biāo)記物。? 與腫瘤的分期有大略的相關(guān)。 ? 對于胰腺癌的靈敏度和特異性非常好 (sensitivity 70 - 95 %, specificity 72 - 90 %)? 與腫瘤的大小不成相關(guān),Individual value

23、s do not allow exact classification to a particular stage.,分期N0M0沒有淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移M0淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移肝臟轉(zhuǎn)移,結(jié)果 10,000 U / mL,CA 19-9(Cancer Antigen 19-9, Carbohydrate Antigen 19-9),CA 19-9 由膽汁進(jìn)行排泄。膽汁淤積 CA 19-9 的濃度甚至可以達(dá)到30,000 U / m

24、L,GGT， amylase, lipase and alkaline phosphatase 能助于鑒別診斷,,? 肝硬化腹水? 胰腺炎檢測值很少超出 500 U / mL(通常在 100 U / mL左右),Prostate Specific Antigen(PSA),病理學(xué)PSA水平升高常見于下列疾病:?前列腺炎?前列腺肥大?前列腺癌,Prostate Specific Antig

25、en(PSA),臨床應(yīng)用:? 追蹤疾病進(jìn)程? 監(jiān)控治療效果? 治療前疾病分級? 輔助選擇治療方式- 根除術(shù)- 放療- 激素療法(會受到抗雄性激素治療的抑制)對于50歲以上的男性應(yīng)該定期監(jiān)測PSA水平,即使在正常值水平內(nèi),對于良惡性的前列腺的PSA的變化趨勢是不一致的!,Prostate Specific Antigen(PSA),其他原因造成PSA升高

26、的可能: 前列腺外傷 尿儲溜 直腸檢查 膀胱鏡檢查 經(jīng)尿道活檢 激光治療,Free Prostate Specific Antigen(f-PSA),診斷意義:當(dāng)總PSA的濃度在2-20ng/ml之間時,總PSA水平升高對于惡性的前列腺腫瘤和良性的前列腺疾病的鑒別能力并不是很好,所以同時檢測游離的PSA的水平對于鑒別兩種疾病時非常有益處的!前列腺良性增生的患者fPSA顯著增高；前列腺癌患者的fPSA與tPSA的比值明顯

27、降低，采用F/T的比值可以明顯提高診斷前列腺癌的敏感性前列腺癌的患者的fPSA/TPSA的比值會明顯低于正常人或者良性的前列腺疾病的患者。以此來區(qū)分良惡性疾病。,free PSA臨床應(yīng)用,u      正常參考范圍(Roche Elecsys系統(tǒng))：（單位：ng/ml） tPSA cut-off(free/total) sensitivity specificity

28、 2-20 0.23 90% 63% 2-20 0.19 82% 82%  建議各實驗室建立自己的正常參考范圍 注意事項由于直腸指檢（DRE）會造成前列腺管上皮細(xì)胞擠壓或破壞時，導(dǎo)致PSA增高，造成PSA檢測假陽性。因此進(jìn)行PSA檢測時，必須在直腸指檢前抽取血液樣本。如果已經(jīng)