藥物代謝動(dòng)力學(xué)-3

1、主要研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律(運(yùn)用數(shù)學(xué)原理和方法研究藥物在體內(nèi)的量變)。,第三章 藥物代謝動(dòng)力學(xué),藥物要產(chǎn)生特有的效應(yīng)，必須在作用部位達(dá)到適當(dāng)濃度。要達(dá)到適當(dāng)濃度，與藥物劑量及藥動(dòng)學(xué)有密切相關(guān)，它對(duì)藥物的起效時(shí)間、效應(yīng)強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間有很大影響。,本章主要掌握藥物吸收、分布、代謝和排泄的基本規(guī)律，熟悉常用藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的意義。,第一節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),藥物的藥動(dòng)學(xué)，首先必須跨越多層生物膜，進(jìn)行多次轉(zhuǎn)運(yùn)。轉(zhuǎn)

2、運(yùn)：藥物吸收、分布、排泄的過程。,,,生物膜是由蛋白質(zhì)和液態(tài)的脂質(zhì)雙分子層（主要是磷脂）所組成。由于生物膜的脂質(zhì)性的特點(diǎn)，故只有脂溶性大、極性小的藥物較易通過。,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式，按其性質(zhì)不同可分為兩大類：,一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（下山轉(zhuǎn)運(yùn)）,特點(diǎn)：（1）藥物順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) （2）不耗能 （3）不需要載體 （4）無飽和限速及競(jìng)爭(zhēng)性抑制,分為簡單擴(kuò)散和濾過擴(kuò)散兩種。,1、

3、脂溶擴(kuò)散（lipid diffusion） （簡單擴(kuò)散）：大多數(shù)藥物是通過該方式轉(zhuǎn)運(yùn)。,影響因素：①膜兩側(cè)濃度差：藥物在脂質(zhì)膜的一側(cè)濃度越高，擴(kuò)散速度越快，當(dāng)膜兩側(cè)濃度相同時(shí)，擴(kuò)散即停止。,②藥物的脂溶性：藥物的脂溶性用油／水分配系數(shù)表示，分配系數(shù)越大，藥物擴(kuò)散就越快。,③藥物的解離度 ：非解離型藥物因其脂溶性大，才能溶入脂質(zhì)膜中，易于通過生物膜 。④藥物的pKa及所在環(huán)境的pH。決定藥物的解離度。,pH 對(duì)弱酸或弱堿類藥物的影響，可

4、用數(shù)學(xué)公式進(jìn)行定量計(jì)算。,對(duì)弱酸性藥物：10pH-pKa =[解離型]/[非解離型] ①10pH-pKa =[A-]/[HA]對(duì)弱堿性藥物：10pKa-pH =[解離型藥]/[非解離型] ②10pKa-pH =[BH+]/[B],2、濾過擴(kuò)散（膜孔或水溶擴(kuò)散）：指分子量小的水溶性物質(zhì)如尿素、水、乙醇等。受流體靜壓或滲透壓的影響，通過膜膜孔被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。,歸納：弱酸性藥物在酸性環(huán)境中，解離少，吸收多，排泄少；而在堿性環(huán)境中，解離多，

5、吸收少，排泄多。,當(dāng)藥物pKa不變時(shí)，改變?nèi)芤旱膒H，可明顯影響藥物的解離度，從而影響藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。,二、載體轉(zhuǎn)運(yùn) 特點(diǎn)：需要載體參與，故有飽和限速及競(jìng)爭(zhēng)抑制。,（一）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport）,特點(diǎn)：（1）藥物逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) （2）耗能 （3）需要載體 （4）有飽和限速及競(jìng)爭(zhēng)性抑制,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式影響藥物的排泄較大，與藥物的吸收關(guān)系不大。如

6、青霉素從腎小管的主動(dòng)排泌等都屬于這種轉(zhuǎn)運(yùn)類型。與丙磺舒合用時(shí)，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。,（二）易化擴(kuò)散（facilitated diffusion） 易化擴(kuò)散指順濃度差的載體轉(zhuǎn)運(yùn)，不耗能。如體內(nèi)葡萄糖和一些離子（Na+、K+、Ca2+等）的吸收，其轉(zhuǎn)運(yùn)的速度比脂溶擴(kuò)散要快。 另外，極少數(shù)藥物還可通過膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式轉(zhuǎn)運(yùn)，如胞飲和胞吐。,定義：藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。靜脈注射和靜脈滴注直接進(jìn)入血液，沒有吸收過程。,第二節(jié) 吸收,

7、常用的給藥途徑：消化道給藥,影響因素：（一）藥物方面1. 藥物的理化性質(zhì)：脂溶性、解離度、分子量等。,一、口服給藥,4. 首關(guān)消除（首關(guān)效應(yīng)）：指口服給藥后，部分藥物在胃腸道、腸黏膜和肝臟被代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。,2.藥物劑型：如水劑、注射劑就較油劑、混懸劑、固體劑、緩釋制劑、控釋制劑 。 3.藥物制劑：藥物崩解度、添加劑、穩(wěn)定性、F等。,6. 其他：胃腸內(nèi)pH，藥物在胃腸中相互作用、食物等對(duì)藥物的影響。,5.

8、吸收環(huán)境(胃腸方面)：①蠕動(dòng)功能；②吸收表面積、血流量、病理狀態(tài)等。,三、舌下給藥 由舌下靜脈，不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入體循環(huán)，適合經(jīng)胃腸道吸收時(shí)易被破壞或有明顯首過消除的藥物。如硝酸甘油、異丙腎上腺素。,二、直腸給藥 經(jīng)直腸給藥仍避免不了首關(guān)消除。吸收不如口服。唯一優(yōu)點(diǎn)是防止藥物對(duì)上消化道的刺激性。,因可經(jīng)痔上靜脈通路進(jìn)入門靜脈到達(dá)肝臟。,四、注射給藥 特點(diǎn)是吸收迅速、完全。適用于在胃腸道易被破壞或不易吸收的藥物

9、（青霉素G、慶大霉素）；也適用于肝中首過消除明顯的藥物（硝酸甘油 ）。,但有些藥物注射后因?yàn)樽⑸洳课话l(fā)生理化性質(zhì)改變，導(dǎo)致吸收障礙和注射部位的不適或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英鈉）。,五、吸入給藥 氣體和揮發(fā)性藥物經(jīng)呼吸道直接由肺泡表面吸收，產(chǎn)生全身作用的給藥方式，如吸入麻醉藥（乙醚）等。,六、經(jīng)皮吸收 僅脂溶性極強(qiáng)的有機(jī)溶劑和有機(jī)磷酸酯類。皮膚單薄部位（耳后、胸前區(qū)、臂內(nèi)側(cè)等）或有炎癥病理改變的皮膚

10、，經(jīng)皮吸收增加。 藥物加入促皮吸收劑如氮酮等制成貼皮劑或軟膏，經(jīng)皮給藥后都可達(dá)到局部或全身療效。,第三節(jié) 分布,定義：指吸入血液的藥物被轉(zhuǎn)運(yùn)至組織器官的過程。,藥物作用快慢和強(qiáng)弱取決藥物分布進(jìn)入靶器官的速度和濃度，消除的快慢取決藥物分布進(jìn)入代謝和排泄器官（肝臟、腎臟）的速度。,一、與血漿蛋白結(jié)合率,特點(diǎn)：① 差異性。 ② 暫時(shí)失活和暫時(shí)貯存血液中 。 ③ 可逆性。 ④ 飽和性及競(jìng)爭(zhēng)性。,由于血漿蛋白總量和結(jié)合能力有限，

11、加上結(jié)合的非特異性，出現(xiàn)兩個(gè)問題：①當(dāng)藥物結(jié)合達(dá)到飽和后，繼續(xù)增加藥量，游離型藥物濃度增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)；,②同時(shí)使用兩種以上的藥物時(shí)，相互競(jìng)爭(zhēng)與血漿蛋白結(jié)合，使其中某些藥物游離型增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)。如同時(shí)口服抗凝藥雙香豆素及解熱鎮(zhèn)痛藥保泰松時(shí)，前者可被后者置換。,當(dāng)血液血漿蛋白過少（慢性腎炎、肝硬化）或變質(zhì)（尿毒癥），使可與藥物結(jié)合的血漿蛋白下降，也容易發(fā)生藥物作用增強(qiáng)和中毒。 研究此規(guī)律，

12、預(yù)測(cè)藥物作用、毒性及藥物間相互作用，對(duì)調(diào)整劑量、合理用藥意義重大。,二、細(xì)胞膜屏障 1. 血腦屏障（BBB）：血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞外液間的屏障和由脈絡(luò)膜叢形成的血漿與腦脊液間的屏障。具有保護(hù)腦組織生理屏障作用。分子大、極性高的藥物不能通過，流腦時(shí)SD易通過 。,2. 胎盤屏障：胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。幾乎所有藥物都能穿過胎盤屏障進(jìn)入胎兒，只是程度和快慢不同。 另外還有血-眼屏障、血-關(guān)節(jié)囊屏障,,

13、三、體液的pH和藥物pKa 藥物pKa和體液的pH決定藥物分布重要因素，一般弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度較高，弱酸性藥物在細(xì)胞外液濃度較高。利用這一原理對(duì)藥物中毒進(jìn)行解毒。,四、其他因素 (1)組織器官的血流量 吸收的藥物通過循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，稱為再分布。(2)藥物與組織的親和力,定義：藥物作為外源性活性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。,第四節(jié)

14、 代謝（生物轉(zhuǎn)化）,代謝的場(chǎng)所：肝臟、腸、腎、肺。,一、藥物轉(zhuǎn)化的方式、步驟,代謝的結(jié)果： 1、大多數(shù)藥物滅活成為無活性的代謝產(chǎn)物； （滅活：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后活性降低或消失的現(xiàn)象）,2、少數(shù)藥物仍有藥理活性； （活化：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后，由無活性轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘默F(xiàn)象。 ） 3、藥物經(jīng)代謝后水溶性和極性增加。,二、藥物轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng)1、專一性酶：專一性強(qiáng)，主要催化水溶性較大的藥物。如AchE、MAO。,2、肝藥酶（非專一性酶

15、） 是混合功能氧化酶系統(tǒng)。主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，可促進(jìn)多種脂溶性藥物的轉(zhuǎn)化，其中CYP450酶系統(tǒng)是促進(jìn)藥物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)。,特點(diǎn)：●① 選擇性低。能同時(shí)催化數(shù)百種脂溶性藥物的轉(zhuǎn)化。 ●② 變異性大。易受遺傳、年齡、疾病等多種內(nèi)在因素的影響，有明顯的個(gè)體差異。●③ 易受藥物等外界因素的影響而出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。,三、肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑 CYP450選擇性低、變異性大、易受藥物的影響而出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。,

16、藥酶誘導(dǎo)藥：凡能夠增強(qiáng)藥酶活性的藥物（巴比妥類、苯妥英鈉、利福平等）。合用時(shí)，使其他藥效力下降，并可產(chǎn)生耐受性，應(yīng)增加其他藥的劑量。,藥酶抑制藥：凡能夠減弱藥酶活性的藥物（異煙肼、西咪替丁、保泰松等）。合用時(shí)，使其他藥效力增強(qiáng)，并可產(chǎn)生中毒，應(yīng)減少其他藥的劑量。,第五節(jié) 排泄,排泄途徑：腎臟是主要的排泄器官，膽汁、乳腺、汗腺、唾液腺、淚腺也可排泄。,排泄是指藥物及其代謝物被排出體外的最終過程，腎臟是藥物排泄的主要器官。,一、經(jīng)腎臟排

17、泄 （1）腎小球?yàn)V過：絕大多數(shù)游離型藥物和其代謝產(chǎn)物均可濾過。血細(xì)胞、大分子物質(zhì)及結(jié)合型的藥物不能濾過。,（2）腎小管被動(dòng)重吸收：脂溶性高、非解離型的藥物和代謝產(chǎn)物又可經(jīng)腎小管重吸收入血。若改變尿液pH 值，則可影響藥物的解離度。,（3） 腎小管主動(dòng)分泌：少數(shù)藥物是經(jīng)腎小管主動(dòng)分泌排泄 。如丙磺舒可抑制青霉素的主動(dòng)分泌。,腎臟排泄藥物的多少，與藥物和血漿蛋白結(jié)合率、尿液的pH和腎血流量有關(guān)。,二、經(jīng)膽汁排泄 肝腸循環(huán)：某些藥物經(jīng)肝臟

18、轉(zhuǎn)化后，并自膽汁排入小腸，被相應(yīng)的水解酶轉(zhuǎn)化成原型藥物，被重吸收，稱之。 洋地黃毒苷、地高辛等有明顯肝腸循環(huán)，使t1/2延長。,2. 其他途徑：通過唾液、乳汁、汗液、淚液等排泄。乳汁pH略低于血漿，堿性藥物（嗎啡、阿托品）可較多自乳汁排泄。應(yīng)注意。,藥量-時(shí)間關(guān)系：血藥濃度隨時(shí)間變化的過程。一、時(shí)間-藥物濃度曲線 ：以時(shí)間作用橫坐標(biāo)，血藥濃度作縱坐標(biāo)，繪制出一條反映血藥濃度隨時(shí)間動(dòng)態(tài)變化的曲線。,第六節(jié) 藥動(dòng)學(xué)的基本概

19、念,,圖3-8 血管外單次用藥的時(shí)間-藥物濃度曲線圖,一次給藥的藥時(shí)曲線,二、藥物消除類型,藥物消除：指生物轉(zhuǎn)化和排泄的統(tǒng)稱。一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（恒比消除）：單位時(shí)間內(nèi)按血藥濃度的恒比進(jìn)行消除。消除速度與血藥濃度成正比。 若以血藥濃度（C）的對(duì)數(shù)與時(shí)間（t）作圖，為一直線。,零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（恒量消除）： 單位時(shí)間內(nèi)始終以一個(gè)恒定的數(shù)量進(jìn)行消除。消除速度與血藥濃度無關(guān)。,3．米氏消除動(dòng)力學(xué)（混合型消除）：

20、 是指包括零級(jí)和一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除在內(nèi)的混合型消除方式。如當(dāng)藥物劑量急劇增加或患者有某些疾病，血濃達(dá)飽和時(shí)，消除方式則可從一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除轉(zhuǎn)變?yōu)榱慵?jí)動(dòng)力學(xué)消除。如乙醇血濃0.05 mg/ml時(shí)，則可轉(zhuǎn)成按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。,房室模型：藥代動(dòng)力學(xué)研究中采用的一種數(shù)學(xué)模型。1. 一室開放模型：是假定機(jī)體是由一個(gè)房室組成，且藥物在其中的消除速率也始終一致的模型。即給藥后，藥物可立即均勻分布到全身，并以一定速度再從中消除。,三、房室模型的基本

21、概念,2. 二室開放模型,假設(shè)機(jī)體由兩個(gè)房室組成（中央室和周邊室），并有兩種消除（轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化）的速率。給藥后，藥物立即分布到中央室（包括血液和能與血液瞬間分布平衡的組織，腎腦心肝），然后慢慢分布到周邊室（血流供應(yīng)較少的組織、脂肪、肌肉、骨、軟骨）。,消除,四、藥動(dòng)學(xué)的主要參數(shù),（一）藥峰時(shí)間（Tmax）和藥峰濃度（Cmax） 藥峰時(shí)間是指用藥以后，血藥濃度達(dá)到峰值所需的時(shí)間。藥峰濃度是指用藥后所能達(dá)到的最高血藥濃度。,（二）時(shí)

22、量曲線下面積AUC） 是指由坐標(biāo)橫軸與時(shí)-藥濃度曲線圍成的面積。它代表一段時(shí)間內(nèi)，血液中的藥物的相對(duì)累積量，也是研究藥物制劑的一個(gè)重要指標(biāo)。,（三）生物利用度（F） 是指血管外給藥時(shí)，藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對(duì)數(shù)量。通常用吸收百分率表示，即給藥量與吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥量的比值。 F=A/D×100% A為吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥量，D為服藥劑量。,(2）相對(duì)生物利用度：當(dāng)藥物的劑型不同，其吸收率不同，故可以某一制

23、劑為標(biāo)準(zhǔn)，與受試藥相比較。F=試藥AUC/標(biāo)準(zhǔn)藥AUC。為評(píng)價(jià)藥制劑的質(zhì)量指標(biāo)。,(1）絕對(duì)生物利用度：血管外給藥的AUC與靜注定量藥物后AUC之比。作為藥動(dòng)學(xué)計(jì)算用。,（四）表觀分布容積（Vd） 藥物在體內(nèi)達(dá)到平衡后，按血藥濃度（C）推測(cè)體內(nèi)藥物總量（A）在理論上應(yīng)占有的液體容積，即 Vd = A（mg）/C（mg/L）,意義：主要估計(jì)藥物在體內(nèi)分布的情況，Vd大，分布廣，血藥濃度低；反之，血藥濃度高。,（五）半衰期（hal

24、f life，t1/2）,1. 定義：指血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間,用t1/2表示。t1/2=0.693/k 一般是指消除半衰期。t1/2是反映藥物在體內(nèi)消除的一個(gè)重要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。,（2）預(yù)測(cè)按t1/2的間隔連續(xù)給藥，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)所需時(shí)間為5個(gè)t1/2 ；（3）預(yù)測(cè)病人治愈停藥后血中藥物基本消除的時(shí)間為5個(gè)t1/2,2. 臨床指導(dǎo)意義：（1）確定給藥的間隔時(shí)間；,（六）清除率（clearance，CL）

25、CL是指單位時(shí)間內(nèi)有多少表觀分布容積的藥物被清除，其單位為ml/min。CL僅表示藥物從血中清除的速率，并不是被清除藥物的具體量。CL=Vd·K（消除速率常數(shù) ）,意義：CL小，首關(guān)消除少，F(xiàn)大； CL大，首關(guān)消除多，F(xiàn)小。,（七）多次給藥的時(shí)間-藥物濃度曲線和穩(wěn)態(tài)濃度 大多數(shù)藥物均需多次給藥，屬一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物如每隔一個(gè)t1/2等量給藥一次，則經(jīng)過5～7個(gè)t1/2血藥濃度可達(dá)到一個(gè)穩(wěn)態(tài)/坪值。藥時(shí)曲線開始呈