cml治療新進(jìn)展

1、CML治療新進(jìn)展,宿州市立醫(yī)院：馬圣宇,目 錄,治療CML TKI類藥物進(jìn)展CML治療中療效監(jiān)測(cè)的變遷隨著藥物及監(jiān)測(cè)手段的進(jìn)步，對(duì)CML提出更高的治療目標(biāo)二代TKI 是否有助于達(dá)到更高治療目標(biāo)停藥能否實(shí)現(xiàn)？,目 錄,治療CML TKI類藥物進(jìn)展CML治療中療效監(jiān)測(cè)的變遷隨著藥物及監(jiān)測(cè)手段的進(jìn)步，對(duì)CML提出更高的治療目標(biāo)二代TKI 是否有助于達(dá)到更高治療目標(biāo)停藥能否實(shí)現(xiàn)？,TKI改變了CML患者的疾病進(jìn)程200

2、1-2010年期間年死亡率降低81%,1. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures, 2000-2010.,Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.,IRIS 8-年隨訪數(shù)據(jù)更新結(jié)果：總生存（意向性治療）— 伊馬替尼治療組,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

3、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,0,2,0,3,0,4,0,5,0,6,0,7,0,8,0,9,0,1,0,0,0,1,2,2,4,3,6,4,8,6,0,7,2,8,4,9,6,1,0,8,自隨機(jī)分組開(kāi)始的時(shí)間（月）,生存：與CML相關(guān)死亡,,,,總生存,存活率（%）,僅考慮CML相關(guān)死亡，OS為93%,預(yù)估8年總生存率為85%,8年后，有近20%患者因療效和安全性問(wèn)題中斷伊馬替尼治療,*患者退出

4、研究后可能持續(xù)接受伊馬替尼治療；**包含主要中斷治療原因‘死亡’（n=16）。Deininger M, et al. ASH 2009: Poster 1126.,所有隨機(jī)分配至伊馬替尼組的患者（n=553；100%）,中斷伊馬替尼治療* （n=249；45%）,,,,已批準(zhǔn)治療CML的TKIs,二代TKI 一線治療隨機(jī)化臨床試驗(yàn),目 錄,治療CML TKI類藥物進(jìn)展CML治療中療效監(jiān)測(cè)的變遷隨著藥物及監(jiān)測(cè)手段的進(jìn)步，對(duì)C

5、ML提出更高的治療目標(biāo)二代TKI 是否有助于更高目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)？,CML療效監(jiān)測(cè)的方式及指標(biāo)：隨治療而變,IFN時(shí)代——CCR——細(xì)胞遺傳學(xué)監(jiān)測(cè),,,,伊馬替尼時(shí)代——MMR——分子學(xué)監(jiān)測(cè)（RQ-PCR）,2代TKI時(shí)代,——CMR——分子學(xué)監(jiān)測(cè)（RQ-PCR）,CHR, 完全 HR; Dx, 診斷; MMR, 主要 MR; RQ-PCR,實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng).1. Radich JP. Blood. 2009;114:3376-338

6、1; 2. Baccarani M, et al. Blood. 2006;108:1809-1820; 3. Cross NC, et al. Blood. 1993;82:1929-1936,,,,診斷,,時(shí)間,白血病細(xì)胞數(shù)量,,1012,1011,1010,109,108,107,106,≈ 降低5-log,CCyR (2-log),,MMR (3-log),細(xì)胞遺傳學(xué),RQ-PCR,血液學(xué),,,,,CHR (< 1-log

7、),不同監(jiān)測(cè)方法中反應(yīng)與疾病負(fù)荷的相關(guān)性,采用RQ-PCR檢測(cè)BCR-ABL水平，與標(biāo)準(zhǔn)的HR和CyR標(biāo)準(zhǔn)具有相關(guān)性1-3RQ-PCR的敏感度比細(xì)胞遺傳學(xué)高≥ 3-log 1,BCR-ABL 轉(zhuǎn)錄水平 (log10),然而：不同實(shí)驗(yàn)室分子學(xué)檢測(cè)結(jié)果不能直接比較,IRIS實(shí)驗(yàn)三家標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室,且：未進(jìn)行基線標(biāo)準(zhǔn)化嚴(yán)重影響患者療效的評(píng)估,,1. Branford S, et al. Blood. 2008;112:3330-3338.

8、2. Hughes T, et al. Blood. 2006;108:28-37.,IRIS：國(guó)際隨機(jī)干擾素和STI571研究,IRIS研究涉及實(shí)驗(yàn)室阿德萊德實(shí)驗(yàn)室曼海姆倫敦,其他實(shí)驗(yàn)室,國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)（IS）,樣本送檢,比較不同實(shí)驗(yàn)室獲得的分子學(xué)結(jié)果,獲得轉(zhuǎn)換因子,IS標(biāo)準(zhǔn)化,×轉(zhuǎn)化因子,解決方法: 分子學(xué)監(jiān)測(cè)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化 (IS),IS主要包括2個(gè)評(píng)估指標(biāo):由IRIS研究確定標(biāo)準(zhǔn)的基線值(100%); MMR，較基

9、線時(shí)下降3-log (0.1%),目 錄,治療CML TKI類藥物進(jìn)展CML治療中療效監(jiān)測(cè)的變遷隨著藥物及監(jiān)測(cè)手段的進(jìn)步，對(duì)CML提出更高的治療目標(biāo)二代TKI 是否有助于更高目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)？,Baccarani M, et al. 2009;27(35):6041-6051.,*CCA：克隆性染色體異常。,,,,,Ph+35% 和/或 BCR-ABL<10%,Ph+0 和/或 BCR-ABL<1%,達(dá)到MMR（BCR-

10、ABL≤0.1%）,,,,定期監(jiān)測(cè)目標(biāo)：2013 ELN指南,,可達(dá)到的最佳反應(yīng),腫瘤減少a,a 與基線水平相比較。,≤ 1% ≈ 2-log,≤ 10% ≈ 1-log,≤ 0.1%IS ≈ 3-log,≤ 0.01%IS ≈ 4-log,≤ 0.0032%IS ≈ 4.5-log,≤ 0.0001%IS ≈ 5-log,,,1970,2000,1990,1980,腫瘤負(fù)荷,1960,長(zhǎng)期目標(biāo)：深層分子學(xué)反應(yīng),白消安

11、 IFN 伊馬替尼 二代TKI,ELN recommendations.Baccarani M, et al. J Clin Oncol. 2009;27(35):6041-51.,2010,MR4及更深程度反應(yīng),意義1：只有獲得深度分子學(xué)反應(yīng)才有可能進(jìn)入停藥試驗(yàn),Mahon RX, et al. Lancet Oncol. 2010;11:1029-1035.Mahon

12、 FX, et al. Blood. 2011;118:277 [abstract 603]. Unpublished results. Presented by Mahon F-X at the 2012 Novartis CML Advisory Board MeetingRousselot P et al., Haematologica. 2012;97(s1): 77 [abstract 194].,5. Ross DM,

13、et al. Haematologica. 2012;97(s1): 74-75 [abstract 189].6. Goh H-G, et al. Blood. 2011;118:1189 [abstract 2763].7. Lee S-E, et al. Haematologica. 2012;97(s1): 80 [abstract 200].8. Matsuki E, et al. Blood. 2011;118:16

14、07-1608 [abstract 3765].9. Rea D, et al. Blood. 2011;118:277 [abstract 604].,TMA, 轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)的擴(kuò)增(采用Amp-CML試劑盒); UMRD, 無(wú)法檢測(cè)到的微笑殘留疾病.*超過(guò)2年5次 RQ-PCR. 僅第6次和進(jìn)入研究前最后一次RQ-PCR評(píng)估在中央標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，檢測(cè)靈敏度為 5 logs.,For Internal Use Only.,,2.只有

15、獲得深層次分子學(xué)反應(yīng)才能真正避免疾病進(jìn)展,獲得MR4.5的患者沒(méi)有一例發(fā)生疾病進(jìn)展,Larson RA, et al. J Clin Oncol. 2013;31(s) [abstract 7052]Hochhaus A, et al. Haematologica. 2013;98(s1) [abstract P712],ENESTnd 4-year Data,,目 錄,治療CML TKI類藥物進(jìn)展CML治療中療效監(jiān)測(cè)的變遷隨

16、著藥物及監(jiān)測(cè)手段的進(jìn)步，對(duì)CML提出更高的治療目標(biāo)二代TKI 是否有助于達(dá)到更高治療目標(biāo)停藥能否實(shí)現(xiàn)？,尼洛替尼一線應(yīng)用：ENESTnd：治療3個(gè)月時(shí)，BCR-ABL≤ 10%患者比例,ENESTnd 研究5年隨訪結(jié)果,治療3個(gè)月時(shí)BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本水平,不能評(píng)估的樣本相關(guān)原因包括: 非典型轉(zhuǎn)錄本: 尼洛替尼組5例, 伊馬替尼組2例丟失樣本:尼洛替尼組4例,伊馬替尼組5例中斷治療尼洛替尼組15例(包括1例疾病進(jìn)展患者),伊

17、馬替尼組12例(包括1例疾病進(jìn)展患者),BCR-ABL ≤10%,*計(jì)算在3個(gè)月時(shí)可評(píng)估PCR的總體患者數(shù),ENESTnd 研究5年隨訪結(jié)果：獲得MMR累計(jì)發(fā)生率,ENESTnd 研究5年隨訪結(jié)果,MMR, 主要分子學(xué)反應(yīng)(BCR-ABLIS ≤ 0.1%).a 累積有效率基于每年為12個(gè)28天一周期進(jìn)行計(jì)算。,至第1 年結(jié)果a,第5年結(jié)果a,55%, P < .0001,51%, P < .0001,27%,Δ 24%

18、to 28%,,60%,77%, P < .0001,77%, P < .0001,,Δ 17%,至第4年結(jié)果a,76%, P < .0001,73%, P < .0001,56%,Δ 17% to 20%,,100,0,2,6,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,獲得MMR累計(jì)發(fā)生率( %),自隨機(jī)化分組后時(shí)間, 日歷年,3,1,尼洛替尼 300 mg BID (n = 282),尼洛替尼

19、400 mg BID (n = 281),伊馬替尼 400 mg QD (n = 283),4,5,ENESTnd 研究5年隨訪結(jié)果：獲得MR4.5累計(jì)發(fā)生率,ENESTnd 研究5年隨訪結(jié)果,獲得MR4.5累計(jì)發(fā)生率( %),MR4.5, 分子學(xué)反應(yīng)下降≥ 4.5個(gè)logs (BCR-ABLIS ≤ 0.0032%)。a累計(jì)有效率基于每年為12個(gè)28天一周期進(jìn)行計(jì)算。,至第5年結(jié)果a,11%, P < .0001,7%, P

20、< .0001,1%,Δ 6% to 10%,,31%,52%, P < .0001,54%, P < .0001,,Δ 21% to 23%,至第4年結(jié)果a,40%, P < .0001,37%, P = .0002,23%,Δ 14% to 17%,,100,0,2,6,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,3,1,尼洛替尼300 mg BID (n = 282),尼洛替尼400 mg B

21、ID (n = 281),伊馬替尼400 mg QD (n = 283),4,5,至第1 年結(jié)果a,自隨機(jī)化分組后時(shí)間, 日歷年,思考：尼洛替尼一線應(yīng)用可以取得很好效果，但對(duì)于長(zhǎng)期接受伊馬替尼治療后仍有疾病殘留的CML-CP患者，轉(zhuǎn)換為尼洛替尼能否獲得更深層分子學(xué)反應(yīng)？,ENESTcmr 研究36個(gè)月隨訪,ENESTcmr 研究3年隨訪結(jié)果,ENESTcmr研究設(shè)計(jì),,下列情況可將伊馬替尼換為尼洛替尼：第2年仍可檢測(cè)到BCR-ABL

22、a治療失敗，確認(rèn)喪失治療反應(yīng),第2年,a RQ-PCR敏感性≥ 4.5 logs.,Leber B, et al. Blood. 2013:[abstract 94].,BID，一日兩次；CCyR，完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)； MMR，主要分子學(xué)反應(yīng)；RQ-PCR，實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng),患者基線(N = 207),無(wú)進(jìn)展為加速期或急變期病例治療24個(gè)月后無(wú)患者喪失治療反應(yīng)83例患者在伊馬替尼治療24個(gè)月后有46例(55%)仍然使用伊馬替尼

23、,Leber B, et al. Blood. 2013:[abstract 94].,NIL：尼洛替尼；IM：伊馬替尼,基線時(shí)未獲得MR4.5患者中，計(jì)算MR4.5累計(jì)發(fā)生率(ITT分析),ITT，意向治療,獲得MR4.5患者百分比， %,,P = .0006,12個(gè)月,24個(gè)月,,,,,Δ 14%,36個(gè)月,Δ 19%,P = .0020,Δ 22%,33%,98,98,98,96,96,96,n,,P = .0453,一項(xiàng)亞組分析

24、，換用治療藥物時(shí)尼洛替尼組有有47%獲得MR4.5，伊馬替尼組有24%獲得MR4.5 (P = .0003),Leber B, et al. Blood. 2013:[abstract 94].,首次獲得MR4.5的時(shí)間,尼洛替尼組獲得MR4.5中位時(shí)間較伊馬替尼組提前＞1年(伊馬替尼組在24個(gè)月時(shí)仍未獲得MR4.5 (P = .0011),Leber B, et al. Blood. 2013:[abstract 94].,獲得MR4

25、.5患者百分比， %,伊馬替尼,尼洛替尼,刪失觀察,,P = .0011,換用藥物治療,時(shí)間，月,治療24個(gè)月時(shí)可檢測(cè)到BCR-ABL的患者獲得更深層分子學(xué)反應(yīng)(檢測(cè)不到BCR-ABL),a 3例患者換為尼洛替尼治療后未檢測(cè)到BCR-ABLb 代表可以換藥但未換藥的患者,Leber B, et al. Blood. 2013:[abstract 94].,患者百分比， %,治療1年后MR4.5,98,42,n,換為尼洛替尼治療組MR

26、4.5,基線或換為尼洛替尼治療時(shí)未達(dá)到MR4.5的患者,隨機(jī)分組治療1年后或換藥治療后MR4.5發(fā)生率,Leber B, et al. Blood. 2013:[abstract 94].,a 患者既往接受伊馬替尼治療≥ 2年.b 患者既往接受伊馬替尼治療≥ 4年.,換為尼洛替尼治療患者中BCR-ABL比值隨時(shí)間變化情況(n = 46),時(shí)間，月,BCR-ABLIS, %,,換為尼洛替尼治療,MMR,MR4.5,Leber B, e

27、t al. Blood. 2013:[abstract 94].,小 結(jié),伊馬替尼治療后仍有疾病殘留的患者換用尼洛替尼治療可獲得更深層分子學(xué)反應(yīng)尼洛替尼組獲得MR4.5中位時(shí)間較伊馬替尼組提前＞1年使用伊馬替尼治療2年時(shí)檢測(cè)到BCR-ABL的患者，繼續(xù)伊馬替尼治療，在第3年無(wú)患者檢測(cè)不到BCR-ABL(n = 35)額外的12個(gè)月隨訪結(jié)果證實(shí)，換用尼洛替尼治療的患者能夠獲得深層分子學(xué)反應(yīng),Leber B, et al. Blood

28、. 2013:[abstract 94].,目 錄,治療CML TKI類藥物進(jìn)展CML治療中療效監(jiān)測(cè)的變遷隨著藥物及監(jiān)測(cè)手段的進(jìn)步，對(duì)CML提出更高的治療目標(biāo)二代TKI 是否有助于達(dá)到更高治療目標(biāo)停藥能否實(shí)現(xiàn)？,無(wú)治療生存率（%）,伊馬替尼停藥后時(shí)間(月數(shù)),6,100,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,78,72,66,60,54,48,42,36,30,24,18,12,6,0,60個(gè)月時(shí)TFS為

29、40% (95% CI: 30 - 49),,STIM 研究：CMR( MR5)維持至少2年的患者可以嘗試中斷伊馬替尼治療,已使用伊馬替尼治療的中位時(shí)間為50個(gè)月 使用伊馬替尼至達(dá)到CMR*的中位時(shí)間為36個(gè)月 達(dá)到MR5至研究開(kāi)始的中位時(shí)間<2年大多數(shù)患者（58/61）于停藥后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā),不應(yīng)嘗試中止治療，除非在密切隨訪和監(jiān)測(cè)下的臨床試驗(yàn)中,試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)：18歲以上確診CML慢性期或者加速期；伊馬替尼治療3年以上；獲得M

30、R4 2年以上,Mahon FX, et al. ASH 2013，abstract 255.,STIM2研究:24個(gè)月無(wú)治療生存率,,事件 = 重啟治療,Mahon FX, et al. ASH 2013，abstract 654.,A-STIM: 應(yīng)用喪失MMR定義分子學(xué)復(fù)發(fā)的無(wú)治療緩解率,0,0,20,40,60,80,100,12,24,36,48,60,72,84,61%,,無(wú)治療緩解率(%),時(shí)間（月數(shù)）,Rousselot

31、 P, et al. J Clin Oncol, 2014，accepted,2012 ASH：UMRD CML患者中斷二代TKI研究,入組標(biāo)準(zhǔn)：成人CML-CP患者TKI（伊馬替尼/尼洛替尼/達(dá)沙替尼）治療中位持續(xù)時(shí)間為36個(gè)月UMRD中位維持時(shí)間為24個(gè)月（5-log，靈敏度）共45個(gè)患者入組，39個(gè)患者可評(píng)估主要終點(diǎn)：無(wú)治療穩(wěn)定MMR率,Rea D, et al. ASH 2012. Abstract 916.,100,

32、75,50,25,0,0 6 12 18 24 30 36,58.3%,中位隨訪16個(gè)月無(wú)分子學(xué)復(fù)發(fā)生存率,2012 ASH：UMRD CML患者中斷二代TKI研究,（月）,16名（41%）患者中斷二代TKI治療后復(fù)發(fā) ，中位喪失MMR時(shí)間4個(gè)月與伊馬替尼耐藥換用二代TKI相比，二代TKI一線治療停藥后MMR喪失率更低 (

33、67.3% vs. 33% P=0.02),Rea D, et al. ASH 2012. Abstract 916.,59例復(fù)發(fā)的患者中，再次接受伊馬替尼治療后49例再次取得CMR 再次獲得CMR須經(jīng)過(guò)中位4個(gè)月的時(shí)間（范圍0-21）,,,伊馬替尼再治療后患者仍然敏感,% BCR-ABL/ABL,停止,再開(kāi)始,Mahon et al., Lancet Oncol. 2010; 11:1029-1035.,A-STIM: 再次應(yīng)用伊馬

34、替尼治療后CMR(MR4)率(全部患者重新獲得MMR),Rousselot P, et al. J Clin Oncol, accepted,既往研究中提及的成功停藥因素,105,104,103,102,101,1,10-1,10-2,10-3,10-4,10-5,10-6,10-7,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

35、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,確診CML時(shí),Sokal 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分：低ABCG2 421A/C:A 等位基因既往接受IFN-α：是TKI 治療持續(xù)時(shí)間：≥50個(gè)月至獲得MMR的時(shí)間：<1年停藥前CMR持續(xù)時(shí)間： ≥24個(gè)月免疫學(xué)效應(yīng)：N

36、K 細(xì)胞？Treg?,,IM治療期間,1,2,3),4),6),5),,停止伊馬替尼后,治療時(shí)間,白血病負(fù)荷(log),諾華無(wú)治療緩解研究: ENESTop (CAMN107A2408),> 3 年TKI 治療（伊馬替尼，后尼洛替尼）的成人CML患者; 尼洛替尼(300 mg BID or 400 mg BID)治療至少兩年轉(zhuǎn)換至尼洛替尼是未獲得 MR4.5尼洛替尼治療獲得 MR4.5 117 個(gè)患者入組,,尼洛替尼二線治療

37、獲得并維持MR4.5 的成人Ph+ CML-CP 患者無(wú)治療緩解的2期, 單臂, 開(kāi)放性研究,主要終點(diǎn):停止尼洛替尼1年后維持無(wú)治療緩解患者（未確認(rèn)的MR4或MMR喪失，并且未重新開(kāi)始尼洛替尼治療）的百分比,尼洛替尼鞏固階段(與入組時(shí)劑量相同),尼洛替尼無(wú)治療緩解階段,繼續(xù)尼洛替尼治療(可能在研究主要分析完成后停止治療),,PCR， 每 12 周,Y2: 每 4 周PCR .Y3: 每6 周PCR. Y4-5: 每12周PCR,確認(rèn)

38、喪失MR4 or 未確認(rèn)的喪失MMR,,,,在Y1確認(rèn)喪失MR4.5?,,Yes,,無(wú): Stop Tx,尼洛替尼再治療(在最后1個(gè)患者進(jìn)入無(wú)治療緩解階段后4年開(kāi)始尼洛替尼再治療),Novartis data on file; Protocol CAMN107A2408.,For Internal Use Only.,諾華無(wú)治療緩解研究: ENESTfreedom(CAMN107I2201),至少接受2年尼洛替尼一線治療的成人(300

39、mg BID) 尼洛替尼治療獲得 MR4.5 175 個(gè)患者入組,尼洛替尼一線治療獲得并維持MR4.5 的成人Ph+ CML-CP 患者無(wú)治療緩解的2期, 單臂, 開(kāi)放性研究,主要終點(diǎn): 停止治療后1年維持MMR（且為重新開(kāi)始尼洛替尼治療）患者的比例,尼洛替尼鞏固階段(300 mg BID),尼洛替尼無(wú)治療緩解階段,NoDurable MRD*,尼洛替尼無(wú)治療緩解階段-2,DurableMRD*,直到3年,1 年,,持續(xù)MRD*

40、,,尼洛替尼持續(xù)階段?,,,,,* Durable minimal residual disease (MRD) is defined as the following results from the last 4 quarterly performed PCR assessments: MR4.5 at last assessment, no assessment worse than MR4, no more than 2 ass

41、essments between MR4 and MR4.5.? If no durable MRD after this point, patients may continue to receive nilotinib in the prolonged nilotinib continuation phase until the end of the study.Novartis data on file; Protocol C

42、AMN107I2201.,每12周PCR,Y2: 每 4 周PCR .Y3: 每6 周PCR. Y4-5: 每12周PCR,尼洛替尼再治療,喪失MMR,,For Internal Use Only.,總 結(jié),1. 隨著二代TKI的問(wèn)世及CML監(jiān)測(cè)手段的提高，深層分子學(xué)反應(yīng)已成為新的治療目標(biāo)，獲得深層分子學(xué)反應(yīng)不僅可避免疾病進(jìn)展，還是成功停藥的首要條件。3.長(zhǎng)期伊馬替尼治療仍有疾病殘留的患者換用二代TKI治療仍可獲得更深層分子學(xué)反應(yīng)