進(jìn)展期胃癌化療新進(jìn)展

1、進(jìn)展期胃癌化療新進(jìn)展,南京八一醫(yī)院全軍腫瘤中心秦叔逵,一. 背景情況,流行病學(xué)資料,胃癌(Gastric carcinoma) 是全球排名第2位的常見惡性腫瘤,發(fā)病率在10-150/10萬，目前每年新確診病例約93.4萬，而死亡70萬人，位列所有腫瘤的第4位(占10.4％)；嚴(yán)重威脅人類生命健康。,流行病學(xué)資料,胃癌發(fā)病具有明顯的地域性。中、日、韓三國為高發(fā)區(qū)，約占全球總數(shù)的2/3；其次為南美及一些中亞國家，歐洲每年新發(fā)14.3萬

2、人。北美地區(qū)發(fā)病率相對較低，但是在美國2006年新發(fā)22,280例，死亡11,430例，仍然占居腫瘤死因的第8位。,,,GLOBOCAN 2000: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide,IARC CancerBase No 5, IARCPress, 2001,(/100,000 population),胃癌是威脅東亞人的主要癌癥,流行病學(xué)資料,在我國，胃癌高居各

3、種腫瘤之首。每年新診病人30萬，占全球的1/3；而死亡超過16萬，占惡性腫瘤死亡的23.03%。在我國，胃癌死亡率仍然在呈上升趨勢，平均死亡率高達(dá)20/10萬，男女之比為3∶1；其中，男性死亡率在20世紀(jì)90年代比70年代增長了10.98％，女性增長了6.32％。,流行病學(xué)資料,近年來，胃癌的發(fā)病年齡具有明顯的年輕化趨勢。過去以40歲～60歲年齡組居多，現(xiàn)在則以35歲～55歲年齡組為多。近年來，19歲～35歲的青年發(fā)病率明顯增加，占到

4、胃癌總數(shù)的6％～11％。 在我國，江蘇省、山東省、浙江省、上海市、遼寧省及福建省等沿江沿海地區(qū)為胃癌高發(fā)區(qū)，原因不明。有學(xué)者認(rèn)為可能與沿海環(huán)境和海產(chǎn)食物受致癌物污染有關(guān)；但是還有西北地區(qū)（青海、寧夏、甘肅）難以解釋 。,流行病學(xué)資料,胃癌有家庭性聚集的傾向。研究提示：環(huán)境因素可能是胃癌發(fā)生和流行的主要原因，但遺傳和免疫在胃癌形成中也起著一定作用。目前認(rèn)為，環(huán)境因素及幽門螺桿菌（HP）感染在腸型胃癌發(fā)生的早期事件中起很重要的作用，而遺

5、傳物質(zhì)或基因異常變化在彌漫型胃癌的發(fā)生中起關(guān)鍵性作用。,胃癌的治療,在英國，胃癌術(shù)后5年生存率不到20％。即使在美國，胃癌5年生存率僅22％，其中晚期患者的2年生存率11.5％,5年生存率<5％，平均生存期6～9個月；而同樣高發(fā)的乳腺癌和結(jié)腸癌的5年生存率則分別達(dá)到86％和62％。在我國，腫瘤局限于胃粘膜的Ⅰa期的10年生存率為65%，而Ⅰb期42%；而已有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的5年生存率則<30%，Ⅱ期約55%；ⅢA期約35%

6、，ⅢB期僅10%，Ⅳ期<5%。,胃癌術(shù)后5年生存率,1. Yang HK et al. BJC 2001;88:1408-12 2. Sasako M et al. Gastric Cancer 1997;223-48 3. Karpeh MS et al. Ann Surg 2000;232:362-71 4. Bonenkamp JJ et al. NEJM 340;908-14,胃癌的治療,胃癌首選治療是手術(shù)；但是在日本

7、以外的多數(shù)國家，由于沒有實(shí)施篩查，早診率低，確診時往往已達(dá)晚期。>50％的病例早期癥狀不明顯或不典型，一經(jīng)診斷，常已是局部晚期或侵犯腹膜、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或包圍大血管而無法手術(shù)；而腫瘤局限者也有近50％無法根治性切除，因此根治手術(shù)率仍然較低。,胃癌的治療,僅僅30-50%的新診斷胃癌患者可進(jìn)行根治性切除手術(shù)。在第40-43屆ASCO年會上，歐美、日本和我國臺灣地區(qū)的多項(xiàng)研究表明：對于進(jìn)展期胃癌，即使在胃癌根治術(shù)中采用更廣泛的淋巴結(jié)清掃

8、術(shù)也不能提高長期生存率，多數(shù)患者最終死于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此，胃癌仍是腫瘤學(xué)界面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。,二.化療的必要性,進(jìn)展期胃癌：三大問題,是否有必要進(jìn)行化療？“老藥方案”vs.“新藥方案”？ 什么是公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案？,是否需要化療？,已經(jīng)明確：胃癌在消化道腫瘤中是對化療比較敏感的一種，大多數(shù)進(jìn)展期胃癌都需要化療；因此，除了手術(shù)之外，藥物治療尤其是化療極其重要。毫無疑問：化療已成為胃癌的綜合治療中必不可少的重要組成部分。,化療 vs BS

9、C,雖然對化療相對，但是晚期和轉(zhuǎn)移性胃癌的治療非常棘手，難以治愈, 預(yù)后很差，MST僅6～9個月。業(yè)已知道：與最佳支持治療（BSC）相比，規(guī)范性化療確實(shí)可以緩解患者臨床癥狀, 延長生存期,從而起到較好的姑息性治療的作用。,,胃癌可以從化療中獲益,進(jìn)展期胃癌很難治愈， 5年生存率<10％；對于具有癥狀的患者，化療確有姑息性治療 作用,優(yōu)于BSC。,Progress in the treatment of advanced G

10、C (Median Survival),,Best supportive care,5-FU monotherapy,FAM,FAMTX,ECF,,,,,3–4 months,4–5 months,4–5 months,6–8 months,8–9 months,,胃癌可以從化療中獲益,體力狀況好的進(jìn)展期胃癌患者，能夠從化療中獲得 超過6個月的額外生存優(yōu)勢；同時，化療并不降低患者生活質(zhì)量(QOL)。,聯(lián)合化療 vs BSC,,,

11、文獻(xiàn)來源: 綜合1993年以來,日,歐,美5篇報告隨機(jī)分組:PS: 0~ 2,聯(lián)合化療組: FAMTX, FEMTX和ELF方案對照組: BSC(Best support care)研究結(jié)果:病例數(shù): 化療組109例 vs 對照組88例MST: 化療:對照=10:3.1月( P <0.006)1年生存率:35-40%:10%, 2年生存率:6-10%:0;

12、 QOL: 化療組改善。,,引自Sasaki T,(2000)和 Wils J(1996),單藥化療,20世紀(jì)50-90年代，陸續(xù)開發(fā)了一系列傳統(tǒng)化療藥物；其中有一些單藥治療胃癌有效，可以達(dá)到客觀有效率≥15%；這些藥物包括：5-FU/UFT、PDD、ADM/E-ADM、MMC、MTX、HU、BCNU及VP-16等。,傳統(tǒng)藥物的有效率低,,,,,,,聯(lián)合化療,臨床上對于進(jìn)展期胃癌通常采用數(shù)種藥物聯(lián)合化療，其療效明顯優(yōu)于單藥

13、化療。在驗(yàn)證有效的方案中含5-Fu和/或PDD的最多，即多數(shù)以5-Fu和/或PDD為基礎(chǔ)。 5-Fu與PDD在抗癌作用上構(gòu)成互補(bǔ)性抑制,而5-Fu加上CF可以增效，也已經(jīng)獲得學(xué)術(shù)界共識和公認(rèn)。,聯(lián)合化療可提高RR和MST,,,,,,,第一代方案,第一代聯(lián)合化療的代表方案為FAM方案，即5-FU+ADM+MMC，在20世紀(jì)80年代提出并且曾經(jīng)廣泛應(yīng)用。早期報道，F(xiàn)AM方案有效率可達(dá)50％，因此一度曾被美國的ECOG推薦為晚期胃癌的標(biāo)

14、準(zhǔn)治療方案。,第一代方案,但是后來的單中心和為數(shù)較少的多中心研究均報告有效率<20％，MST僅僅5.5～9 個月，而且MMC存在著延遲性和積累性骨髓抑制，顯著而持久。此后，對于FAM方案進(jìn)行了多種改良，可是療后患者生存期與原始FAM方案基本一致。因此，該類方案現(xiàn)已完全淘汰。,第二代方案,80年代后期，為了提高胃癌化療療效，不斷設(shè)計(jì)出更加強(qiáng)烈的化療方案，主要是基于5-FU、MTX、PDD或ADM類聯(lián)合，包括EAP、ELF、ECF

15、、PF（5-FU civ）及FAMTX方案。Ⅱ期臨床研究都不同程度地取得了較好的療效，最初報告有效率高達(dá)30～60%，緩解期也有所延長。,第二代方案,但在隨機(jī)的Ⅲ期研究中，其結(jié)果多難重復(fù)，僅ECF方案(表阿霉素/順鉑/5-FU)被證實(shí)具有可比的有效性。在ECF與FAMTX對照的III期試驗(yàn)中，ECF方案因在RR率、PFS以及OS上有顯著優(yōu)勢，RR為45％ vs. 21％（P＝0．0002），同樣ECF取得了較好的MST和OR，從而取

16、代了FAMTX方案成為當(dāng)時晚期胃癌的常規(guī)方案。,EORTC隨機(jī)III期臨床試驗(yàn),局部晚期 或 轉(zhuǎn)移性胃癌化療初治PS ? 2,Randomized,FAMTX n = 132,FUP n = 134,,,ELF n = 133,,Vanhoefer et al .2000 J Clin Oncol 18: 2648,總緩解率: FAMTX—12%, FUP—20%, ELF—9% ;生存: 所有方案的MST均為

17、7個月;結(jié)論:這三種方案治療晚期胃癌產(chǎn)生了適度的療效，但是均無法確立標(biāo)準(zhǔn)治療的地位;在晚期胃癌治療中需要新的策略以取得更佳的療效結(jié)果。 Vanhoefer et al. J Clin Oncol ,2000 18: 2648,EORTC隨機(jī)III期臨床試驗(yàn),第二代方案,而ELF、FP（5-FU連續(xù)靜點(diǎn)）和FAMTX方案的有效率僅10～25%，并且很少獲得CR，即使能達(dá)到也很短暫；在多

18、數(shù)研究中，對于晚期胃癌患者生存期延長很有限，總生存期一般<10個月，而隨后的二線治療也很少奏效，因此也說明胃癌細(xì)胞對這些抗癌藥可以迅速地產(chǎn)生耐藥性。,第二代方案,同時，EAP和FAMTX方案伴隨著嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，患者往往不能耐受，化療相關(guān)死亡率較高。因此，第二代方案并不理想，迫切需要尋求無交叉耐藥性的新藥，并且去組成療效高而且安全性好的新型化療方案。,“老藥”方案評價,盡管說胃癌是相對化療敏感的腫瘤，“老藥”方案聯(lián)合化療的緩解率

19、較高(RR 30～40%)，但是與BSC相比,化療僅使晚期胃癌的OS略微延長，MST均小于9個月，2年生存率僅10%；而且對于部分患者,化療僅可以改善QOL。,“老藥”方案,其中，CF/5-FU+PDD的PLF或PF方案被認(rèn)為是胃癌治療的基本方案或標(biāo)準(zhǔn)選擇方案；其有效率30～40％，TTP為3～4個月，MST 7～9個月, OS僅6～9個月，其臨床療效，特別是生存受益不能令人滿意;有些方案設(shè)計(jì)具有明顯缺陷，由于治療強(qiáng)烈，毒性也相當(dāng)大。

20、,“老藥”方案,以PDD/5FU為基礎(chǔ)的方案體外試驗(yàn)，兩藥具有協(xié)同機(jī)制；PF方案: RR 40%, MST 9～10月；ECF(E-ADM/CDDP/5-FU):RR 59%～71%, 但是，MST卻無明顯延長。,“老藥”方案：總的評價,主要問題: - 有效性低，完全緩解罕見； - 緩解期較短； - 延長生存期有限，生存受益較小 （3 - 5 %）；- 有的毒性很大，難以耐受，往往治療不能按計(jì)劃完成

21、。,第三代方案,因此，第三代方案就應(yīng)運(yùn)而生，主要是引入具有突出療效的新藥，并且注意到有效性與安全性兼顧，這就是所謂的“新藥方案”。由于客觀療效明顯提高, 能夠明顯緩解癥狀，延長患者生存期，且毒副反應(yīng)可以耐受，正在成為晚期胃癌的主流治療方案。,“新藥”方案,,,,,,新一代的藥物,紫杉類(Taxanes ): 紫杉醇（Paclitaxel，Taxol）和 多西紫杉醇（Docetaxel,DTX）；第三代鉑類:奧沙利鉑(Oxalipla

22、tin)；新型口服氟嘧啶類（Oral 5-FU prodrugs ）:卡培他濱(Xeloda)和 S-1;拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑:伊立替康（CPT-11）。 單藥有效率為17%～30%，生存期有所延長。,三.新藥方案,卡培他濱,奧沙利鉑,紫杉醇,依立替康,多西紫杉醇,“五子登科”,單藥有效率為17%～30%，生存期有所延長。,晚期胃癌化療的新進(jìn)展,TAX325LBA4016ML17032REAL×2,客觀緩解

23、率提高腫瘤進(jìn)展時間延長生存期延長耐受性好,,紫杉類為主 DCF,,,希羅達(dá)為主 XP,奧沙利鉑、希羅達(dá)EOX,,奧沙利鉑為主FLO,1.含紫杉類化療,紫杉類藥物,紫杉類、喜樹鹼類和鬼臼毒素被譽(yù)為90年代抗癌藥研發(fā)的三大里程碑。近10年來，紫杉類藥物廣泛用于進(jìn)展期胃癌，在日本和韓國業(yè)已獲得政府藥監(jiān)部門批準(zhǔn)可以用于治療晚期胃癌。一般認(rèn)為，紫杉類藥物單藥治療胃癌的有效率可以達(dá)到20%以上。,作者

24、 劑量(mg/m2) 例數(shù) 先前治療 CR(%) PR(%) MST (月),紫杉醇單藥治療晚期胃癌,Ajani 250 33 N 0 17 NRCascinu 225 36 Y 0

25、 22 8Ohtsu 210 60 Y 0 23 11Horikoshi 210 32 Y 0 28 7.8,,,,多西紫杉醇單藥治療胃癌,以前

26、 劑量 病例數(shù) ORR 作者 化療 (mg/m2) 入組/可評估 (95% CI)Sulkes 1994 N 100 37/33 24% (9-39%)Einzig1995 N 100 41/36 17% (8-

27、30%)Vanhoefer 1999 Y 100 27/25 20% (7-41%)Mavroudis 1999 N100 + G-CSF 30/30 20% (6-34%)Taguchi 1997 Y 60 57/45 22% (11-37%)Bang 2002 N

28、 75 44/40 18% (7 - 33%),,,,紫杉類藥物,可以明確:紫杉類藥物,特別是DTX已經(jīng)成為治療晚期胃癌的新一類高效藥物。在我國需要注意：應(yīng)該適當(dāng)調(diào)整其給藥強(qiáng)度、密度和給藥方法，并且積極應(yīng)用造血刺激因子(G-CSF)支持，預(yù)防和降低中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率，保證療效的同時提高安全性。,紫杉類聯(lián)合化療,現(xiàn)今,多主張紫杉類與其他藥物，主要是PDD和/或5-FU聯(lián)合化療。2001年以來，歷屆ASCO

29、年會上, 應(yīng)用含紫杉類的聯(lián)合方案治療進(jìn)展期胃癌的文章都比較多；除了與PDD和/或5-Fu聯(lián)合外，還有與Xeloda、CPT-11及S-1等,說明有關(guān)研究已成為新的熱點(diǎn)。,泰索帝/順鉑治療晚期胃癌II期臨床試驗(yàn),,泰索帝治療進(jìn)展期胃癌,,,,,TAX V325 II期研究,美國MD Anderson癌癥中心的JA Ajani和比利時Leuven大學(xué)醫(yī)院的E Van Cutsem教授聯(lián)合主持進(jìn)行：DTX/CPDD /5FU(DCF)一線治

30、療晚期胃癌與CPDD /5FU(CF)比較的多國、多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)(TAX V325)。,V-325: Phase II/III研究,,,,,,,Docetaxel–cisplatin,Docetaxel–cisplatin–5-FU,Phase II stage,Phase II analysis,,,,Cisplatin–5-FU,,Patients randomized,Phase III stage,Final analysi

31、s,Docetaxel–cisplatin–5-FU,Patients randomized,Ajani J. (ASCO 2003), E. Van Cutsem (ECCO 2003),TAX V325 II期研究,在TAX V325的II期研究階段中:DCF方案（DTX／CDDP／5-Fu）入組79例，可評價61例，RR 55.7%,NC 31.1%, PD 13.1%；DC方案（DTX／CDDP）入組76例,可評價63例，R

32、R34.9%,NC 6.0%,PD19.0% (P = 0.012)；TTP分別為5.9和 5.0個月(P = 0.0008)，MST分別為9.6和10.5個月(P = 0.0064);,TAX V325 II期研究,6個月,9個月和1年生存率，在DCF組分別達(dá)到72.1%,53.2%和44.1%, 而DC組分別為63.1%,45.0% 和31.6%; DCF組的6個月,9個月時無進(jìn)展生存率(PFS)分別為45.9%和30.7%,而DC

33、F組僅為26.1 %和11.2%。,TAX V325 II期研究,DCF的血液學(xué)毒性可以預(yù)期和得到有效控制；兩組的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為85.3% vs. 85.15； DCF組的非血液學(xué)毒性--感染和胃腸道毒副反應(yīng)較DC方案高,前者分別為12% vs. 6%,后者主要是口腔炎和腹瀉,分別為30% vs. 23%和20% vs.8%。,TAX V325 II期研究,該項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)表明： DCF方案療效優(yōu)于DC，而其毒性反應(yīng)可以耐

34、受和控制，因此獨(dú)立數(shù)據(jù)評估委員會(IDMC)推薦三藥聯(lián)合的DCF方案作為進(jìn)一步的III期臨床研究的優(yōu)選方案。,TAX V325 II期研究,E Van Cutsem 指出: “與接受DC方案相比,接受DCF方案的患者生存期更長。我們第一次看到, 晚期胃癌患者的一年生存率達(dá)到44%”。 該研究在2002年完成,同年5月已在第38屆ASCO年會上公布結(jié)果。,TAX V325 III期研究,2005年6月初，在第41屆ASCO年會上

35、，J.A. Ajani和 E.Van Cutsem教授等，在上述II期研究的基礎(chǔ)上，再次報告了III期臨床研究的最終分析結(jié)果。,研究設(shè)計(jì): V 325 III期,,,,分層因素:,肝轉(zhuǎn)移,,既往胃切除史,,可測量 vs.可評估疾病,前3個月體重下降 (>5%),研究中心,,,需要充分的水化和抗嘔吐無論治療方案，每8周評估療效,隨機(jī)化,,,CDDP 100 mg/m2/IV over 1-3 hrs,每4周重

36、復(fù),DTX 75 mg/m2 IV over 1 hr,CDDP 75 mg/m2 IV over 1-3 hrs Day 1,5-FU 750 mg/m2/day by CIV over 5 days Days 1-5,每3周重復(fù),,5-FU 1000 mg/m2/day by CIV over 5 days Days 1-5,Ajani

37、JA., et al. Proc. ASCO 2003 (abs 999),V 325最終分析的人群,人群,病人數(shù)(%),TCF,CF,Total,隨機(jī)分組 [ITT],227 (100.0),230 (100.0),457 (100.0),可評估人群[FAP],221 (97.4),224 (97.4),445 (97.4),安全人群[SP],221 (97.4),224 (97.4),445 (97.4),,,,,59,ITT: I

38、ntent to treat, all randomized patients analyzed in their allocated armFAP: all randomized and treated patients, analyzed in their allocated armSP: Safety population; all randomized and treated patients, analyzed in th

39、e actually received arm,接受計(jì)劃治療的情況,CF,中位治療持續(xù)時間 (weeks),19 (3 – 56),16 (4 – 50),總周期數(shù),1186,906,中位周期數(shù) (min – max),6 (1 – 16),4 (1 – 12),,,N=221,N=224,中位給藥劑量強(qiáng)度 (mg/m²/wk),T,C,5-FU,C,5-FU,23,23,1107,24,1181,Number (%)

40、 of patients,,TCF,,60,,,,,,,,,Number (%) of patients,TCF,CF,N=221,N=224,Complete response (CR),4 (1.8),3 (1.3),疾病進(jìn)展 (PD),37 (16.7),58 (25.9),總有效率(CR+PR),81 (36.7),57 (25.4),95% CI,(30.3 - 43.4),(19.9 - 31.7),,All tumor r

41、esponses were determined by ERRC, except for 8 patientsAll PR or CR were confirmed at least 4 weeks after the occurrence of response,p-value,?² 0.0106,,,,治療有效持續(xù)時間（from onset of PR/CR）,6.1 (5.0-8.3),5.6 (4.2-6.4),

42、Logrank 0.3175,中位數(shù), months (95% CI),持續(xù)有效超過9個月以上者（％）,21/81 (25.9%),8/57 (14.0%),,,治療有效率,p=0.0004HR: 1.473 (95% CI: 1.189 - 1.825)Risk reduction: 32.1%,0 3 6 9 12 15

43、 18 21 24,Patients at riskTCF: 221 148 71 40 17 10 7 6 CF: 224 119 42 18

44、 10 5,months,Probability (%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,TCF,CF,,TCF CFMedian (months) 5.6 3.7(95%CI) (4.86-5.91) (3.45-4.47)Any TTP even

45、t 167 (75.6%) 174 (77.7%),,疾病進(jìn)展時間（TTP）,Cut-off May 2003,,3-4級非血液學(xué)毒性反應(yīng),Data ordered by frequency of grade 3-4 in the TCF arm,Number (%) of patients,TCF (N=221),CF (N=224),乏力,47 (21.3),40 (17

46、.9),口炎,46 (20.8),61 (27.2),腹瀉,45 (20.4),18 (8.0),感染,36 (16.3),23 (10.3),惡心,35 (15.8),42 (18.8),嘔吐,33 (14.9),42 (18.8),厭食,29 (13.1),26 (11.6),感覺神經(jīng)異常,17 (7.7),7 (3.1),,,靜脈炎,17 (7.7),13 (5.8),,,脫發(fā),11 (5.0),3 (1.3),180 (81.4

47、),169 (75.4),,Number (%*) of patients,TCF,CF,血液學(xué)異常(3-4度)中性粒細(xì)胞減少貧血血小板減少粒缺性發(fā)熱或粒細(xì)胞減少性感染,,,181 (82.3)40 (18.2)17 (7.7)66 (30.0),126 (56.8)57 (25.6)30 (13.5)30 (13.5),N=221,N=224,62 (28.3),5 (12.2),29 (13.1),3 (1

48、5.0),219,41,222,20,可評價的病人數(shù),G-CSF預(yù)處理,,,,Febrile neutropenia: grade ? 2 fever concomitant with grade 4 neutropeniaNeutropenic infection: grade ? 2 infection concomitant with grade 3-4 neutropenia,3-4度血液學(xué)毒性,無,無,有,有,64,,不考慮

49、預(yù)防處理,粒缺性發(fā)熱或粒細(xì)胞減少性感染,Number (%) of patients,,TCF,CF,,N=221,,,治療過程中死亡 (末次治療后的30天內(nèi)）因毒性反應(yīng)導(dǎo)致的死亡感染肝功能衰竭,23 (10.4)8 (3.6)7 (3.1)1 (0.5),19 (8.5)12 (5.4)7 (3.1)-,,,,,N= 224,嚴(yán)重不良事件和死亡,至少一項(xiàng)SAE*,137 (62.0),101 (45.1),,*

50、Regardless of relationship,,p=0.0201HR: 1.293 (95% CI: 1.041 - 1.606)Risk reduction: 22.7%,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36,Patients at riskTCF: 221 199 149 9

51、3 68 45 36 28 22 17 12 7 5 CF: 224 195 136 87 54 35 17 11 8,months,Survival Probability (%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,TCF

52、 CFMedian (months) 9.2 8.6(95%CI) (8.38-10.58) (7.16-9.46)Death 162 (73.3%) 172 (76.8%),總生存期,66,One year survival 40.2% 31.6%Two year

53、 survival 18.4% 8.8%,TCF,CF,,,,,,QoL及臨床獲益,危害比 (>1 favors TCF),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,EORTC QLQ-C30 ( 5% 明確惡化的時間),整體健康狀況 (n=384),軀體功能 (n=389),社會功能 (n=387),惡心嘔吐 (n=390),疼痛 (n=391),胃納減退 (n=388),E

54、Q-5D,體溫 (n=223),臨床獲益,KPS 更差的時間(n=444),體重減輕5% 的時間(n=444),胃納更差的時間 (n=425),無痛生存 (n=200),癌痛首次需要阿片類藥物的時間 (n=355),,,,,,,,,,,,,0.4,0.8,1.2,1.6,2.0,2.4,,67,,V325結(jié)論,TAX V325 是用紫杉類藥物一線治療晚期胃癌的最大規(guī)模隨機(jī)III期臨床試驗(yàn); DCF方案應(yīng)該用于晚期胃癌的一線治療. 各項(xiàng)

55、參數(shù)都證明含泰索帝更為有效 – RR(37% vs. 25%),OS(9.2m vs. 8.6m),TTP(5.6m vs. 3.7m)，死亡危險性下降23％,2年生存率明顯提高（18.4% vs.8.8%);盡管觀察到DCF方案的血液學(xué)毒性,但可以預(yù)期且易于處理, QOL能保持更長的時間.,68,V325總結(jié),2006年4月，美國FDA對新藥上市補(bǔ)充申請（sNDA）進(jìn)行優(yōu)先審核后，批準(zhǔn)了泰索帝聯(lián)合PDD和5-Fu治療（ DCF方案）

56、以前未接受過化療的晚期胃癌患者，包括胃食管交界處癌(GE，賁門) 患者。這是FDA近10多年來第一次批準(zhǔn)一種已證實(shí)可延長生存期的治療晚期胃癌的方案。因此，為醫(yī)師和患者提供了一個重要的新選擇。 這一新藥補(bǔ)充申請已經(jīng)通過歐洲醫(yī)藥產(chǎn)品評價署（EMEA）人類用藥委員會（CHMP）評審。,V 325 研究評價,Ajani教授指出： “以泰索帝(多西紫杉醇)為基礎(chǔ)的化療方案可能是近20年來胃癌治療的最重要進(jìn)展?！?提醒注意：DCF

57、方案可以在我國引進(jìn)應(yīng)用，但需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)母牧肌?ATTAX: Study Design,,R,Taxotere 30 mg/m2 weekly (d 1,8)Cisplatin 60 mg/m2 d15-FU 200 mg/m2/d continuously,,,N = 106,Patients with metastatic esophageal or gastric carcinoma,Objective: Maintain

58、 activity of weekly Taxotere-based combination chemotherapy regimens while reducing toxicityPrimary endpoint: Confirmed response rate,Taxotere 30 mg/m2 weekly (d 1,8)Capecitabine 1600 mg/m2/d d1-14,Courses given

59、 every 3 weeks,Tebbutt N et al. ASCO 2007. Abstract 4528.,wTCF,wTX,ATTAX: Results,Tebbutt N et al. ASCO 2007. Abstract 4528.Van Cutsem et al. JCO 2006;24:4991-7.,,,,ATTAX: Toxicity,No treatment-related deaths,,Tebbutt N

60、 et al. ASCO 2007. Abstract 4528.,,,,,,2.含奧沙利鉑化療,FOLFOX 方案評價,奧沙利鉑(Oxaliplatin, OXA，L-OHP)與CF/5-FU并用的FOLFOX方案最初是用來治療晚期大腸癌，后來發(fā)現(xiàn)這一方案也顯示對胃癌頗具療效，且和傳統(tǒng)化療或紫杉類藥物不具交叉抗藥性，因此可以作為晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的二線化療方案或救援性治療使用。,FOLFOX 4方案,對于鉑類治療失敗的晚期胃癌患者應(yīng)用F

61、OLFOX 4方案的II期研究顯示： 客觀有效率為26％（6/23），中位的總生存時間仍然達(dá)到7.3個月。,FOLFOX 4方案,在2002年第38屆ASCO年會上, Artru P, Chao Y 和金懋林分別發(fā)表了3篇Ⅱ期臨床試驗(yàn)報告, 共118例可以評價, 結(jié)果：有效率在42.5%～55.2%之間,TTP 5～6個月, MST 8～8.5個月。,FOLFOX 4 方案,2003年第39屆ASCO年會上,金懋林和Kim等進(jìn)一步報

62、告了類似研究結(jié)果；同時Al-Batran 和Cavanna 等報告2篇共51例患者,有效率在43%～50%。2004年6月第40屆ASCO年會上，Cavanna又有類似的一篇報告，另外還有含OXA的方案治療胃癌的論文7篇。2005，2006和2007年都有類似研究報告。,FOLFOX 方案,因此，國內(nèi)、外學(xué)者均認(rèn)為：FOLFOX 方案治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌活性較高,效果好，毒性可以耐受,值得進(jìn)一步應(yīng)用和研究?，F(xiàn)在，Ajani等已經(jīng)改良

63、應(yīng)用FOX－48方案，即不應(yīng)用CF，也無5-FU推注，僅OXA+ 5-FU 持續(xù)靜滴48小時；可以減輕其粘膜毒性。,LBA4016 : FLO比較FLP III期研究,,,,晚期胃腺癌,,一線治療,,,隨機(jī)化,,,FLP 方案5-Fu 2000mg/m2 24h iv gtt,每 2周重復(fù),FLO 方案5-Fu 2600mg/m2 24h iv gtt,LV 200mg/m2,OXA 85mg/m2,每 2 周重

64、復(fù),,LV 200mg/m2 qw PDD 50mg /m2,Al-Batran S et al.Pro 2006 ASCO，182s(abs 4016),2003年8月至2006年1月, 220例；FLO /FLP：112/108,LBA4016 : FLO比較FLP III期研究,目的：比較FLO(5-FU/LV/OXA)與FLP(5-FU/LV /PDD)方案一線治療晚期胃腺癌的III期臨床研究，以確定在晚期胃腺癌一線治療中

65、使用FLO方案能否減少毒性，延長TTP。 Al-Batran S et al.Pro 2006 ASCO，182s(abs 4016),LBA4016 : FLO比較FLP III期研究,主要終點(diǎn)指標(biāo)：TTP；次要終點(diǎn)指標(biāo)：毒性、TTF和OS。根據(jù)218例計(jì)劃樣本數(shù)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)80%的統(tǒng)計(jì)效力可以檢測3.5月到5.0月中位TTP的改善(單側(cè)Log-rank檢驗(yàn)；統(tǒng)計(jì)學(xué)意義水平為0.05)。,,,,,,,Numb

66、er (%) of Patients,FLO,FLP,N=112,N=108,中位TTP,5.7m,3.8m,中位TTF,5.3m,3.1m,客觀有效率,34%,27%,0.019,,P-value,,,,8.9%,18.6%,0.046,治療相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng),中位治療時間,4.3m,3.0m,,,治療:有效率和SAE,0.028,LBA4016 : FLO比較FLP III期研究,相比之下，F(xiàn)LO方案的1-4度WBC減少、惡心、脫發(fā)、

67、疲勞和腎毒性較少見，而FLP方案的外周神經(jīng)毒性比較少見(P <0.05)。,Al-Batran S et al.Pro 2006 ASCO，182s(abs 4016),LBA4016 : FLO比較FLP III期研究,結(jié)論：含奧沙利鉑的FLO方案與含順鉑的FLP方案相比，更為優(yōu)越，前者能夠提高療效，減少毒性；并且在將來的研究中可以考慮FLO方案與靶向治療藥物聯(lián)合來進(jìn)一步提高晚期胃癌的療效。 Al-Batran