[教育]依達拉奉在急診icu(溶栓聯(lián)用研究腦出血腦水腫心肌梗死肺功能保護)應用

1、依達拉奉在急診病患應用探討,,神經(jīng)保護劑的研究,抗腦水腫藥物70年代鈣離子調節(jié)劑80~90年代興奮性氨基酸調節(jié)劑90年代,神經(jīng)細胞在心腦肺的組織細胞中最為脆弱，最易受外界環(huán)境的影響。神經(jīng)科專家在此類神經(jīng)保護藥物的研究方面領先于其他領域的專家。,Summary of Neuroprotectants,Neuropharmacol xx (2008) 1-27,心肌梗死過程中的缺血再灌注損傷機制,心肌損傷,無復流、心臟

2、頓抑、心律失常、心肌細胞壞死或凋亡,,,肺部高氧狀態(tài)下和肺部受損的缺血再灌注狀態(tài),肺高氧毒性肺和肺血管損害危險最大 與肺接觸的氧濃度高于其他臟器 肺部受外部損傷的情況下也容易產生缺血及再灌注狀況自由基增加也是繼發(fā)于非肺臟疾病的成人呼吸窘迫綜合征的發(fā)生機理之一,吸入氧分壓力過高,,急性肺損 傷,發(fā)生機理,自由基,氧自由基及其危害,自由基：有1個不配對電子的原子、分子、基團； 特性：

3、容易奪取其他基團的電子——氧化作用氧自由基的危害細胞膜、DNA、蛋白質等1個自由基可產生上萬次破壞作用常見的氧自由基：超氧化物、過氧化氫、羥自由基、單線態(tài)氧、過氧化脂質。,自由基的細胞損傷,,膜結構破壞,線粒體破壞,溶酶體破壞,DNA破壞,目前有200多種疾病的病變產生和自由基有關,其中包括癌 癥、動脈硬化、血栓、腦梗死、腦出血、顱腦外傷、老 化、白內障、類風濕性關節(jié)炎、肺氣腫、老年癡呆癥、巴

4、 金森氏癥、自體免疫疾病、過敏、炎癥等等----國際自由基研究醫(yī)學會 （SFRR） 循環(huán)系統(tǒng)：心肌梗塞、動脈硬化癥、貧血… 呼吸系統(tǒng)：肺氣腫、CO中毒... 消化系統(tǒng)：肝炎、胰腺炎... 神經(jīng)系統(tǒng)：腦梗死、腦出血、顱腦外傷、巴金森氏癥、老年 癡呆… 其它： 退化性眼底病.白內障...----美國醫(yī)學中心（UCD）,氧自由基與疾病,依達拉奉

5、的作用機制-自由基清除作用,依達拉奉作用機制-充分穿透血腦屏障,分子式　C10H10N2O分子量　174.20分子量小，親脂性基團,,3小時狗血漿和腦脊液中藥物濃度變化,BBB特性：阻止了分子大、水溶性、與血漿蛋白結合物質的進入,Takamatsu Y, Watanabe T: Studies on the concentrations of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one (MCI-186)

6、 in dog plasma and cerebral spinal fluid. Jpn Pharmacol Ther 1997;25(suppl):1793–1797.,依達拉奉具有強效的自由基清除能力，超越VC\VE數(shù)倍,,17年的研發(fā)和前期工作，2001年6月在日本上市上市的第一年度即有約99,000名患者被處方使用該藥，銷售額超270億日元；15個月內增加到146,000名患者，目前已有三十萬患者使用。成為日

7、本臨床腦梗塞急性期治療的一線藥物。應用領域已經(jīng)延伸至神經(jīng)外科、心血管科、胸外科、急癥科等。被日本中央社會保險醫(yī)學委員會授予革新獎。,依達拉奉在日本的研發(fā)及臨床應用情況,依達拉奉的學術地位,歐洲二期臨床啟動,依達拉奉臨床研究進展,溶栓聯(lián)用研究,,背景匯總全日本截止2007年記錄在案的急性腦卒中病例共計47782例入選條件發(fā)病后3小時之內到醫(yī)院就診的病人NIHSS：5~22分（n=4174）,日本大樣本依達拉奉與rt-PA聯(lián)

8、用病例分析,日本腦卒中協(xié)會 學會總秘書 日本鹿島大學附屬病院 小林祥泰 《日本腦卒中病例分析大全（2009）》,出院前后JSS、NIHSS改善程度比較（一）,日本腦卒中協(xié)會 學會總秘書 日本鹿島大學附屬病院 小林祥泰 《日本腦卒中病例分析大全（2009）》,rtPA與依達拉奉聯(lián)合治療超早期腦梗死（一）,神經(jīng)保護劑＋溶栓治療，可能達到延長治療時間窗、增強溶栓效果的作用入選標準 發(fā)病4.5h內的急性腦梗死 NIHSS

9、<25研究方法 單純溶栓組（44例）：rt-PA靜脈注射，0.6mg/kg 聯(lián)合治療組（45例）：rt-PA靜脈滴入同時給予依達拉奉 30mgbid,張新宇，王力平，樊東升 等《中華神經(jīng)科雜志》2008,Vol.41,No.3,rtPA與依達拉奉聯(lián)合治療超早期腦梗死（二）,張新宇，王力平，樊東升 等《中華神經(jīng)科雜志》2008,Vol.41,No.3,超早期使用rt-P

10、A與依達拉奉聯(lián)合的治療方案可以從提高溶栓療效和延長時間窗兩個角度使缺血性腦卒中患者受益,腦出血,STROKE雜志精選文章,Edaravone may render thrombolytic therapy safer for the administration of rtPA in patients with ischemic stroke.,Kenji Yagi，MD et al. Stroke. 2009；40：626-631,

11、STROKE雜志精選文章,依達拉奉治療急性腦出血病人的臨床療效評價,依達拉奉治療急性腦出血病人的臨床療效評價兩組臨床療效比較,*P<0.05,基本痊愈：減分率＞89%，ADL　0級；顯著進步：減分率＞46%，ADL　１～３級；進步：減分率≥18%；無變化：減分率＜18%；惡化：治療后評分＞治療前評分，死亡。以基本痊愈和顯著進步兩項合計計算顯效率，以基本痊愈、顯著進步和進步三項合計計算有效率,腦水腫,,* p<0.

12、05, ** p<0.01 vs. control,,Brain water content(%),Brain water content(%),Vehicle,Control,Glycerol 8ml/kg/20 min,Edaravone 3mg/kg,3 h occl,6 h occl,3 h occl3 h reperf,3 h occl,6 h occl,3 h occl3 h reperf,Ischemic Cor

13、e,Peripheral Area,Abe K, et al Stroke 1988,依達拉奉作用機制-抑制炎癥因子減輕腦水腫,通過核磁共振成像評價依達拉奉對缺血性腦水腫的作用（一）,,,依達拉奉給藥之前（左）和之后（中間）的T2圖象，和T2減影圖象（右）。T2減影圖象清楚地表明了在梗塞邊界區(qū)的縮短了的T2馳豫時間（箭頭）。boundary zone：邊界區(qū)；infarct core：梗塞核心區(qū),通過核磁共振成像評價依達拉奉對缺血性

14、腦水腫的作用（三）,Satoshi SUDA, et al. Neutol Med Chir (Tokyo) 47,197-202,2007,心肌梗死,,依達拉奉心臟保護進展,,EFFECTS OF EDARAVONE ON REPERFUSION INJURY IN PATIENTS WITH ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION.KENICHI TSUJITA, MD, HIDEKI SHIMOMURA, MD

15、, PHD, HIROAKI KAWANO, MD, PHD,JUN HOKAMAKI, MD, MASAYA FUKUDA, MD, TAKURO YAMASHITA, MD, SATORU HIDA, MD,YOSHINORI NAKAMURA, MD, YASUHIRO NAGAYOSHI, MD, TOMOHIRO SAKAMOTO, MD, PHD,MICHIHIRO YOSHIMURA, MD, PHD, HIDEKA

16、ZU ARAI, MD, AND HISAO OGAWA, MD, PHDTHE AMERICAN JOURNAL OF CARDIOLOGY VOL. 94 AUGUST 15, 2004,依達拉奉對急性心肌梗死患者再灌注損傷的療效評價,要點：提高AMI患者短期心功能，減少心律失常的發(fā)生,使用方法：血管再通前，靜脈注射30mg依達拉奉,終點指標一：對左心室射血分數(shù)（LVEF）的影響,57±1,52±2,終點指標

17、二：對肌酸激酶同功酶（CK-MB）的影響,,3620±346,5073±442,P=0.02,,終點指標三：再灌注后心律失常發(fā)生情況,,結論,自由基損傷在心臟介入手術的再灌注損傷中有重要的臨床意義，依達拉奉用于防止自由基損傷得到了良好的治療效果，并且可以顯著降低心臟再灌注后心律失常的發(fā)生。,LONG-TERM EFFICACY OF EDARAVONE IN PATIENTS WITH ACUTE MYOCARDIA

18、L INFARCTION。KENICHI TSUJITA, MD; HIDEKI SHIMOMURA, MD**; KOICHI KAIKITA, MD;HIROAKI KAWANO, MD*; JUN HOKAMAKI, MD; YASUHIRO NAGAYOSHI, MD;TAKURO YAMASHITA, MD; MASAYA FUKUDA, MD;YOSHINORI NAKAMURA, MD**; TOMOHIRO S

19、AKAMOTO, MD;MICHIHIRO YOSHIMURA, MD; HISAO OGAWA, MDCIRCULATION JOURNAL VOL.70, JULY 2006,依達拉奉對急性心?；颊唛L期療效評價,要點：依達拉奉降低再灌注自由基損傷，具有改善心梗患者預后的長期療效,使用方法：血管再通前，靜脈注射30mg依達拉奉,肌酸激酶峰值CK-MB同工酶峰值再灌注心律失常新發(fā)異常Q波,,,P<0.05,依達拉奉組

20、低于安慰劑組,,,,,終點指標一:常規(guī)臨床指標優(yōu)于對照組,終點指標二：長期有效性得到驗證,備注：1、長期觀察：所有病例的平均觀察期為415±32 天(范圍, 4–1,185 天).2、Kaplan –Meier 生存曲線 用于統(tǒng)計病患整體生存率。,結論,依達拉奉具有維持心肌細胞三磷酸腺苷水平，減少線粒體腫脹和細胞色素C釋放，減少心肌梗死面積的作用；常規(guī)臨床生化及監(jiān)測指標優(yōu)于對照組，長期觀察療效（ 415±32天

21、）證實有效,肺功能保護,,依達拉奉肺保護作用實驗研究,C組為對照組，I/R組為缺血再灌注組,左肺接受60min的缺血，再接受60min再灌注，缺血前5min給予生理鹽水靜滴，E組依達拉奉組，左肺接受60min的缺血，再接受60min再灌注，缺血前5min給予依達拉奉10mg/kg靜滴,山東大學學報2007，vol.45 No.2，周慶玲，依達拉奉對肺缺血再灌注損傷保護作用的實驗研究,肺組織干/濕重比(D/W),C組為對照組，I/R組

22、為缺血再灌注組，E組為缺血再灌注后給予依達拉奉組,山東大學學報2007，vol.45 No.2，周慶玲，依達拉奉對肺缺血再灌注損傷保護作用的實驗研究,依達拉奉在心肺分流術中對肺功能的保護作用,在CPB前(T1)，動脈開放后60 min(T2)，120 min(T3)，180 min(T4)記錄SOD和MDA兩大生化參數(shù),中國醫(yī)藥2007 VOL.2 NO.5,實驗組加入了依達拉奉，明顯提高了超氧化化物歧化酶（SOD）的抗氧化活性，抑制了

23、脂質過氧化的程度（MDA的降低）,依達拉奉安全性評價,Edaravone Acute Infarction Study Group, Cerebrovascular Diseases 2003;15(3):222-9,日本三期臨床不良反應,國內二期臨床不良事件與不良反應（N=213）,依達拉奉臨床應用安全性評價,目的: 回顧分析依達拉奉治療急性腦梗死等國內文獻資料中依達拉奉不良反應, 了解依達拉奉不良反應的發(fā)生率及安全性。方法: 計算

24、機檢索Pubmed 《中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫》及所獲文獻的參考文獻,對8833例數(shù)據(jù)進行不良反應分析,同時對急性腦梗死病人行隨機對照試驗來全面分析依達拉奉的安全性,《中華神經(jīng)科雜志》 2009 年7 月第 42 卷第 7 期 Chin J Neurol,July 2009,vol.42,NO.7丁新生 印衛(wèi)兵 柏建嶺 等南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院,依達拉奉臨床應用安全性評價,結果:藥物不良反應最多見的是輕度轉氨酶升高,皮疹及腎功

25、能的損害,急性腦梗死病人行隨機對照試驗顯示依達拉奉及對照組無顯著差異。結論:少量的患者存在輕度轉氨酶升高,皮疹和腎功能的損害與依達拉奉可能相關，是記錄數(shù)據(jù)中最常見的藥物不良反應, 其發(fā)生率很低,臨床應用較為安全。,《中華神經(jīng)科雜志》 2009 年7 月第 42 卷第 7 期 Chin J Neurol,July 2009,vol.42,NO.7丁新生 印衛(wèi)兵 柏建嶺 等南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院,不良反應發(fā)生率匯總,,不良事件

26、發(fā)生率,《中華神經(jīng)科雜志》 2009 年7 月第 42 卷第 7 期 Chin J Neurol,July 2009,vol.42,NO.7丁新生 印衛(wèi)兵 柏建嶺 等南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院,日本多領域研究與應用,Cardiovascular Therapeutics 26 (2008) 101–114,日本方面已經(jīng)在急性期腦梗塞、腦出血、顱腦損傷、動脈瘤手術、腦梗康復期、心梗術后、糖尿病周圍病變、肝臟移植、腎病、神經(jīng)性耳聾等